La terapia de oligonucleótidos antisentido abre la puerta a un paisaje terapéutico integrado

La terapia de oligonucleótidos antisentido abre la puerta a un paisaje terapéutico integrado

 

Traducción de parte del estudio

En este documento, consideramos las implicaciones de este hito terapéutico para la terapia de AME y consideramos cómo la evolución futura tendrá que hacer frente a los retos de la entrega de terapias ASO al sistema nervioso central (SNC), la eficiencia y la actividad apropiada, y cómo la terapia basada en SMN se debe utilizar en combinación con estrategias complementarias para proporcionar un enfoque integrado para tratar el SNC y patologías periféricas en AME.

La atrofia muscular espinal (AME) es una de las causas genéticas más comunes de muerte en la infancia, con una incidencia de 1: 6.000-10.000 nacimientos. La herencia recesiva autosómica de mutaciones inactivantes, en la mayoría de los casos la eliminación del gen Neurona motora de supervivencia 1 (SMN1), que produce la proteína SMN de expresión ubicua, conduce a la muerte de las neuronas motoras alfa en el asta ventral de la médula espinal, la denervación y atrofia del músculo. Sin embargo, ahora hay evidencia significativa que apoya patología funcionalmente significativa adicional en el corazón, hígado, bazo, tracto gastrointestinal, páncreas, cerebro, vasculatura, células de Schwann, pulmón y hueso.

Desde el descubrimiento del gen que causa AME en 1995, se ha invertido un esfuerzo intensivo en el desarrollo de enfoques de aumento de gen tales como entrega de FL SMN a través de un virus adeno-asociado (AAV) o la promoción de la producción de FL SMN de SMN2 a través de inhibidores de histona desacetilasa (iHDAC) o moléculas pequeñas, todos los cuales han sido evaluados activamente en ensayos clínicos. Estas estrategias son prometedores y han sido revisados por otros expertos. En diciembre de 2016, sin embargo, el paisaje terapéutico para AME cambió drásticamente después de que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobara nusinersen (Spinraza ™), también conocido como ISIS-SMNRx o ISIS 396443. Nusinersen es un oligonucleótido antisentido (ASO) diseñado para promover la inclusión de exón 7 en SMN2. Por lo tanto Nusinersen se ha convertido rápidamente en el nuevo estándar de referencia contra el cual se comparan los nuevos tratamientos para AME y los datos de los ensayos clínicos publicados y futuras establecerán rápidamente los éxitos y limitaciones de este enfoque, y guiarán futuros esfuerzos terapéuticos. A continuación, se discute lo que se puede aprender de los datos del ensayo clínico nusinersen a medida que avanzamos en el desarrollo de estrategias de tratamiento de última generación, con un énfasis particular en la integración de una gama de diferentes enfoques terapéuticos que beneficiarán a pacientes con todo tipo de AME.

Si bien los resultados obtenidos en los ensayos clínicos nusinersen son impresionantes y muy necesarios dentro de la comunidad, señalan varias cuestiones que deben considerarse cuidadosamente a medida que avanzamos en la evaluación de las estrategias ASO de segunda generación para la AME. De hecho, independientemente del enfoque utilizado, la mejora de la eficiencia y el suministro del ASO ISS-N1 es esencial para reducir la dosis requerida, así como los efectos adversos relacionados con el fármaco y procedimientos informados por los ensayos clínicos de nusinersen.

(NOTA:  Aquí el artículo entra en detalle sobre los ensayos de nusinersen)

 

MÁS ALLÁ DE NUSINERSEN: CONSIDERACIONES A MEDIDA QUE AVANZAMOS CON TERAPIAS ASO

El reciente éxito de nusinersen es una fuerte prueba de principio de que los ASO pueden ser utilizados para llegar al SNC para la terapia de AME y abre la puerta para aplicaciones en otras enfermedades neurodegenerativas y neuromusculares. Sin embargo, mientras que los resultados obtenidos en los ensayos clínicos de nusinersen son impresionantes y muy necesarios dentro de la comunidad, apuntan a varios problemas que necesitan ser considerados cuidadosamente a medida que avanzamos en la evaluación de las estrategias de ASO de segunda generación para AME.

El ASO diseñado por Ionis Pharmaceuticals es en una química de 2′-MOE que requiere que sea administrado directamente en el SNC, debido a su incapacidad para atravesar la BBB (barrera entre la sangre y el cerebro). Esto se lleva a cabo a través de una punción lumbar (LP) sensible, invasiva y técnicamente difícil que conduce a severos dolores de cabeza post-LP en algunos pacientes durante un máximo de una semana. Por tanto, es crítico que el desarrollo futuro de ASOs incorpore nuevas metodologías para mejorar su capacidad para llegar a las neuronas motoras en la médula espinal y el cerebro, ya sea a través de diferentes químicas o el uso de vehículos para ayudar en su trans-BBB y entrega intracelular. WAVE Life Sciences™ está por ejemplo evaluando la eficiencia de ASOs estereoquímicamente optimizados, lo que hace un fármaco más puro y potencialmente más potente.

Mientras que están actualmente en la fase de descubrimiento pre-clínico para ASOs SMN2, los resultados de estos experimentos se esperaban con interés. Otro enfoque para mejorar la actividad y la entrega de ASO es para vincularlos a un péptido que penetra en células (CPP), que no sólo promueve un acceso más fácil a los compartimientos celulares tales como el núcleo, sino también permite una administración sistémica intravenosa menos invasiva debido a la mayor estabilidad que confieren a los ASO.

Recientemente hemos combinado el ASO SMN2 ISS-N1 en una química morfolino fosforodiamidato neutral (PMO) a un CPP denominado péptido nucleico ácido / PMO péptido de internalización 6a (Pip6a) y demostrar que el tratamiento de las crías de AME neonatales a través de una inyección en la vena facial resultó en un dramático rescate de la supervivencia acompañado de una mejora en el fenotipo neuromuscular. Es importante destacar que mostramos que Pip6a-PMO es capaz de alcanzar y regular al alza la expresión FL SMN a niveles terapéuticos en la médula espinal, el cerebro y el músculo esquelético. Sarepta Terapéutica ™ también está invirtiendo en el desarrollo de CPP para entregar ASOs y han informado recientemente de beneficios significativos en corazón y músculo esquelético de un modelo canino de la distrofia muscular de Duchenne después de la inyección intravenosa de un B péptido-PMO.

(NOTA:  Siguen otros ejemplos)

A medida que estos fármacos prometedores, finalmente, obtengan la aprobación normativa para el uso del paciente, como su ruta de entrega, la actividad y la eficiencia en comparación con los de nusinersen, tendrá un impacto significativo y el cambio, una vez más, del paisaje terapéutico para AME.

UN ENFOQUE TERAPÉUTICO INTEGRADO PARA AME

Al discutir las terapias combinatorias, es importante que también consideremos el uso de terapias específicas de SMN en combinación con estrategias independientes de SMN. Esto se ha revisado recientemente en el contexto de objetivos terapéuticos prometedores que todavía se encuentran en etapas preclínicas. Sin embargo, el principal compuesto no-SMN es de Cytokinetics, un activador rápido de troponina esquelética (CK-2127107) diseñado con la intención de mejorar la función muscular y el rendimiento. CK-2127107 ya ha sido evaluado en un ensayo clínico de fase 1 (y se está evaluando en un estudio de fase 2 en curso (NCT02644668)). Aunque esta molécula de focalización muscular puede conducir a mejoras significativas en los pacientes con AME, todavía se necesitan más investigaciones para comprender mejor cómo los enfoques SMN-independientes y no-SNC en particular pueden ser incorporados en el paisaje terapéutico evolutivo de AME.

Los datos de modelos animales y pacientes indican la participación de los órganos periféricos incluyendo músculo, hígado, corazón y páncreas en los pacientes AME más gravemente afectados. Las consecuencias de las personas tratadas con tratamientos de inducción de SMN que sobreviven más allá de la historia natural de la enfermedad y alcanzando la pubertad y la edad adulta son actualmente desconocidas. Una interesante coincidencia entre los órganos periféricos patológicamente afectados en AME es que todos ellos contribuyen al mantenimiento de la homeostasis metabólica de todo el cuerpo y la salud. Por ejemplo, el músculo esquelético, el hígado, el páncreas y el corazón desempeñan un papel central en la modulación y utilización del metabolismo de la glucosa y la disfunción de uno o más de estos tejidos puede conducir a perturbaciones de todo el cuerpo. Además, la regulación precisa del metabolismo de la glucosa es crítica para la función y la actividad de los tejidos periféricos y del SNC. Es importante destacar que nosotros y otros hemos demostrado que tanto los modelos animales AME como los pacientes presentan patologías y síntomas clínicos indicativos de trastornos en el metabolismo de la glucosa. También se producen irregularidades en el metabolismo de los ácidos grasos, lípidos y aminoácidos en los pacientes con AME. La influencia observada de la composición de la dieta sobre el ciclo de vida y el fenotipo neuromuscular en ratones AME enfatiza la importancia de considerar un enfoque sistémico a medida que entramos en esta nueva era para el desarrollo terapéutico de AME. La comprensión de las vías patológicas en los tejidos periféricos y la identificación de estrategias de tratamiento pertinentes para restaurarlas pueden tener un efecto de rizo involuntario pero beneficioso en la homeostasis metabólica del cuerpo entero.

CONCLUSIÓN

En la presente revisión, hemos centrado en los datos clínicos de los ensayos nusinersen que condujeron a la reciente aprobación y la primicia de una terapia ASO para la AME. Es importante destacar que hemos hablado de cómo nusinersen no es el final del camino para el desarrollo terapéutico y las advertencias de nusinersen apuntan a una necesidad de enfoques relacionados con la segunda generación de ASO’s, junto con estrategias alternativas de regulación positiva del SMN. Además, existe un requisito para una mejor comprensión de cómo enfocar terapéuticamente defectos metabólicos periféricos que son más probablemente una consecuencia intrínseca de las perturbaciones en múltiples tejidos claves.

 

 

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