El Paisaje Clínico Para Ame En La Nueva Era Terapéutica

 

El Paisaje Clínico Para Ame En La Nueva Era Terapéutica (parte)

autores: K. Talbot, E.F. Tizzano

de:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5628264/


El curso clínico cambiante de la AME en la era terapéutica

Debido a los avances en la atención nutricional y respiratoria, fisioterapia y estrategias de habilitación para mantener una vida independiente, el pronóstico de AME ha ido cambiando en los últimos decenios. Las perspectivas para incluso los niños más gravemente afectados ha mejorado en términos de supervivencia crudo, aunque con una discapacidad severa. Sin embargo, no hay evidencia de que este tipo de estrategias de gestión alteren el proceso neuropatológico básico y la función neuromuscular, y los efectos son necesariamente muy limitados en la modificación de las funciones motoras y la historia natural de la enfermedad.

La consecuencia inmediata más dramática del cambio de paso en la terapia representado por nusinersen es que los niños AME tipo 1 superan los hitos motores que normalmente se asocian con los tipos menos graves de AME (por ejemplo, sentarse, mantenerse de pie) y es probable que sobrevivan en grandes números más allá del punto donde previamente sucumbían a la insuficiencia respiratoria sin ventilación invasiva. Esto aumentará efectivamente la población prevalente AME. Dependiendo de lo temprano que un tratamiento específico puede ser instituido, se alterará el curso clínico de la AME, pero con muchos más niños que entran en la adolescencia y la edad adulta con necesidades de atención y de habilitación significativos. Junto con el aumento de los recursos necesarios para aplicar la terapia intratecal y controlar sus efectos, la gestión de este aumento de la población de pacientes con AME requerirá una ampliación de los recursos destinados a equipos neuromusculares multidisciplinarios pediátricos y, en última instancia, de adultos..

Las limitaciones potenciales de las terapias de aumento SMN

A pesar del efecto clínicamente dramático de nusinersen sobre la función motora en AME, algunas cuestiones importantes siguen sin resolverse.

El momento de sustituir SMN

En el estudio nusinersen, hubo una demora media de ~ 100 días desde el inicio de los síntomas hasta el tratamiento. A pesar de que este tiempo puede reducirse en el contexto clínico en el que el medicamento está disponible gratuitamente, es inevitable en una enfermedad, que se desarrolla sub-agudamente en el caso del tipo I de AME, y durante meses en las formas más leves, se retrasará el diagnóstico y habrá pérdida irreversible de la función motora en el momento del diagnóstico. Estudios de la historia natural de AME son consistentes con la existencia de dos fases de progresión, una fase temprana de pérdida de neuronas motoras y después, un desgaste más lento de las unidades motoras, lo que podría tener una base mecánica diferente. En el tipo 1 de AME, se ha descrito la observación de una pérdida marcada y temprana de las NM con morfología inmadura de las unidades motoras restantes , y podrían favorecer un aspecto de desarrollo de patogénesis AME, con un fondo de bajos niveles de SMN durante la embriogénesis, aunque esto aún no está claro.

Los estudios preclínicos en modelos de ratón de AME, sin embargo, sugieren una ventana de tiempo discreto en el desarrollo neuromuscular cuando aumentar los niveles de SMN es eficaz. Si se verá cualquier efecto terapéutico cuando se administra la terapia de ASO en la fase posterior de descenso lento no está claro en este momento. La ventana terapéutica también es dictada por la rapidez de aparición de la enfermedad. Los niños Tipo 1 suelen presentar una rápida evolución de los síntomas y son muy frágiles, con el potencial de complicaciones graves, mientras que los casos crónicos tipo 2 y 3 tienen un inicio más insidioso y pueden experimentar largos períodos de estabilidad. Además, los requisitos temporales para la proteína SMN en otros tejidos no neuronales son aún menos entendidos.

La naturaleza devastadora de progresión clínica en el Tipo 1 de AME sin tratamiento ha permitido que el efecto terapéutico de nusinersen sea detectado en un estudio abierto y relativamente de pequeña escala. Evaluar el efecto del tratamiento iniciado en la fase crónica de la enfermedad será más desafiante. Ya que nusinersen ha sido aprobado recientemente por la FDA y la EMA para todo tipo de AME, más ensayos clínicos formales en niños mayores y adultos es poco probable, aunque puede ser posible recoger los datos relevantes de una cohorte prospectiva monitoreada de individuos tratados con controles históricos como un comparador.

Entrega a través de la barrera hematoencefálica

No hay alternativa práctica a la entrega intratecal periódica de nusinersen en el momento presente. Aunque los estudios farmacocinéticos indican una vida media prolongada del fármaco mediante LCR de hasta 4-6 meses después de la carga inicial, el régimen de dosificación actual requiere tratamiento cada 3-4 meses y por lo tanto la ruta intratecal representa una barrera obvia para la libre disponibilidad de este tratamiento en todos los establecimientos sanitarios debido al costo y las instalaciones extra que se requiere. La vía intratecal también actuará como un impedimento para el tratamiento en los pacientes mayores de AME, que a menudo han tenido cirugía de la columna vertebral para corregir o prevenir la escoliosis. Es probable que requiera una punción lumbar guiada por imágenes en la mayoría de los casos, o puede ser poco práctico en muchos individuos.

SNC (sistema nervioso central) frente a la administración sistémica

Un problema importante con la entrega intratecal es la preocupación de que para el rescate completo del fenotipo de la enfermedad,  la regulación al alza de SMN puede ser requerida en otros tejidos, especialmente en las uniones neuromusculares y en el músculo.  Estudios con ratones han demostrado que la administración sistémica que conduce a la restauración de SMN periférica en la ausencia de expresión SNC preserva las neuronas motoras, lo cual sugiere que AME no es un defecto de células autónomas de las neuronas motoras, al menos en ratones AME. Tal vez, la mayor preocupación es el efecto de los niveles muy bajos de SMN en los tejidos periféricos y otras regiones del SNC, si los niveles de SMN en las neuronas motoras espinales se restauran de forma aislada. No hay datos de historia natural disponibles para predecir si, en pacientes AME con bajo número de copias de SMN2,  baja SMN en otros sistemas de órganos podría revelar una vulnerabilidad sistémica hasta ahora insospechada, por ejemplo en los sistemas cardiovascular, gastrointestinal o inmunitarios. A pesar de que en los pacientes con AME tipo 1 que han estado con ventilación respiratoria invasiva durante años no se ha reportado que desarrollasen problemas en otros sistemas orgánicos, una supervisión estricta por parte de los equipos multiespecialidad será obligatoria en la nueva era terapéutica para comprender plenamente los efectos de vivir con niveles bajos de SMN en la periferia en la adolescencia y más allá.

El futuro de la terapia de AME

Los niños tratados en el estudio reciente de nusinersen mostraron tolerancia aceptable para el procedimiento intratecal y la inmensa mayoría de los eventos adversos graves fueron relacionados con la enfermedad. Sin embargo, es importante tener en cuenta que estos niños mostraron un progreso pero no lograron una función motora completamente normal en el período de tiempo informado en el ensayo, y se enfrentan a un futuro incierto a medida que crecen y se desarrollan a partir de una línea de base establecida de debilidad neuromuscular.

Por lo tanto, a pesar de la promesa proporcionada por nusinersen, debe ser visto como el primer paso en un entorno de transformación para la terapia de AME. Todavía hay mucho que avanzar y un número de otros enfoques están bajo investigación, incluyendo ASOs modificados para aumentar la penetración celular, moléculas pequeñas orales destinadas a aumentar los niveles de SMN, y la terapia de sustitución de genes de forma entrega viral (una lista de ensayos clínicos en curso en AME está disponible en https://www.clinicaltrials.gov/).

Será difícil reclutar pacientes sin tratamiento previo en los que se puedan tratar estos agentes, por lo que es difícil identificar la eficacia clínica de los agentes más nuevos, excepto tal vez como terapia adyuvante. La metodología de ensayos clínicos en AME tendrá que acomodar esta complejidad, ya que no será éticamente aceptable prevenir sujetos en ensayos que toman una terapia establecida, si está disponible. Se prevén ensayos y protocolos de terapias combinatorias con el objetivo de sinergias y complementación.

Sigue siendo posible que la restauración de SMN podría no ser una terapia suficiente para todos los pacientes con AME, ya sea debido a que funciona en una ventana dependiente del tiempo en el desarrollo temprano y nunca evitará la disminución progresiva lenta visto en niños mayores y adultos, o porque la típica insidiosa presentación clínica de las formas más leves de AME no permite el tratamiento precoz en ausencia de la detección postnatal. Por estas razones, toda una serie de otras vías no-SMN están bajo investigación, incluyendo las basadas en modificadores de la biopatología y fenotipo.  El futuro de la terapia de AME que cubra todo el periodo desde la infancia hasta la vejez, así puede requerir una gama de terapias de combinación. Incluso si AME puede ser tratada previamente clínicamente, está bien establecido que en los niños más gravemente afectados, el proceso patológico comienza en el útero. Incluso con los mejores enfoques para la sustitución de SMN, puede haber efectos tardíos en debilidad neuromuscular debido a una reserva funcional reducida.


 

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