El desarrollo de la AME

Mutaciones que afectan la supervivencia de las neuronas motoras (SNM) en exón 7 del gen SMN1 están asociadas con el fenotipo de la enfermedad en más de 95% de los casos.  La identificación de un gen casi idéntico, SMN2, que produce una fracción de la proteína SMN de longitud completa idéntica, juega un papel importante en la modificación de fenotipo.

Deleción (eliminación) homocigota del gen SMN1 en asociación con 2 o menos copias de SMN2 es altamente predictivo de un fenotipo severo infantil (tipo 1). Los sujetos con atrofia muscular espinal tipo 2, 3 ó 4 suelen tener 3 o más copias de SMN2, y, en general, existe una relación inversa entre la gravedad de la enfermedad y número de copias SMN2. Desafortunadamente, el número de copias de SMN2 por sí solo no se ha demostrado fiable como predicción del fenotipo de todos los afectados de atrofia muscular espinal. El reconocimiento de que este gen casi idéntico podría ser explotado para producir mayores cantidades de la proteína SMN deficiente o normal ha generado optimismo con respecto al desarrollo de la terapéutica.

Durante la fase pre-clínica, los bebés o los niños parecen normales. La pérdida de la unidad motora está progresando, pero todavía no ha alcanzado un umbral crítico y la re-inervación inicialmente enmascara los síntomas. Esta fase puede ser muy corta o incluso inexistente en los bebés de tipo 1, pero en la de bebés y niños tipo 2 y 3 puede durar muchos meses o incluso años en los indivíduos más levemente afectados.

La fase subaguda se asocia con la pérdida de la unidad motora que ha alcanzado un umbral crítico.  Pérdidas subsiguientes de la unidad motora durante este período parecen ser bastante rápidas (asociadas con una reducción significativa de un máximo de potenciales amplitudes de acción muscular compuesta durante un período de semanas a meses), y pueden ser exacerbadas por factores de estrés tales como la enfermedad, el compromiso nutricional, o el crecimiento. Los síntomas clínicos se desarrollan, desde la franca debilidad y parálisis progresiva en el bebé tipo 1, a la pérdida de la capacidad de sentarse o rodar en los más gravemente afectados de tipo 2, a una desaceleración más evidente en la adquisición de hitos motores esperados en lactantes y niños menos afectados de tipos 2 y 3.

Después del período subagudo, sobreviene un período crónico en el que la pérdida de unidad motora parece nivelarse (estancarse). Re-inervación en curso durante este período puede permitir que capacidades motoras funcionales se mantengan estables durante largos períodos de tiempo, durante meses o hasta años. Los niños más pequeños pueden incluso volver a adquirir habilidades motoras que perdieron con anterioridad, tales como el voltearse, o lentamente adquirir algunas habilidades motoras adicionales a través del tiempo, sin embargo, la denervación progresa con la edad.

La evolución de preclínica a subaguda a crónica puede ser muy rápida en el tipo 1, y la mayoría de los bebés demuestran denervación severa a los 6 meses de edad.  Una evolución más lenta se produce en los sujetos tipo 2, con la progresión en el plazo subagudo ocurriendo entre los 6 y 30 meses antes de la entrada en la fase crónica.  En afectados de tipo 3, esta evolución parece ser aún más prolongada durante muchos meses o años.

Estas observaciones tienen implicaciones obvias para el diseño de ensayos clínicos.

Referencia:

http://pubmedcentralcanada.ca/pmcc/articles/PMC3260051/

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