Aspectos más destacados de la historia de la AME

Hasta el año 1995, la investigación de la atrofia muscular espinal (AME) se ocupó principalmente de tratar los síntomas en lugar de la propia enfermedad, facilitando la atención al paciente y la vida familiar. Pero desde el descubrimiento de los genes y las estructuras de ADN asociados con la enfermedad, la investigación de AME se ha disparado, y se han logrado grandes avances sobre todo en los últimos diez años.

Historia de la enfermedad, años 1990:

Dos médicos, Guido Werdnig y Johan Hoffman, descubrieron AME por primera vez en 1890. Fue descrita como una enfermedad en la cual las neuronas α-motoras, o neuronas motoras de supervivencia (SMN), están ausentes de la médula espinal, y por lo tanto la comunicación entre el cerebro y  el movimiento del músculo se secciona. Como resultado, los músculos que no reciben mensajes nunca se utilizan, y se atrofian. Durante los siguientes cien años, se sabía poco más acerca de la enfermedad, aparte de esta caracterización básica, así como su número de víctimas mortales. Aún así, no se sabía nada acerca de la causa o el desarrollo de la enfermedad.

Todo esto cambió en la década de los 1990. En primer lugar, se descubrió el gen entero de AME y fue secuenciado, y que se encuentra en una región del cromosoma 5q. Luego, en 1995, las científicas francesas Suzie Lefebvre y Judith Melki y su equipo en L’Institut National de la Santé descubrieron el gen exacto cuya mutación se demostró causa el 95% de AME en pacientes.  Se demostró también que AME exhibe una forma recesiva autosómica de la herencia por completo. Finalmente, este trabajo fue capaz de clasificar AME en diferentes tipos basados en el nivel de gravedad y la aparición, así como la genética. El tipo I se conoció como la enfermedad de Werdnig-Hoffman en honor de los científicos que la descubrieron por primera vez, y es el tipo más grave. Los tipos II, III y IV son progresivamente menos graves, y ocurren en bebés mayores de 1,  juveniles y adultos, respectivamente.

A pesar de que es un solo gen que realmente causa la enfermedad en la mayoría de los casos, unos años más tarde se descubrió que la enfermedad es dictada por dos genes en relación: uno que realmente causa la enfermedad, y uno que dicta la gravedad. Estos genes son las neuronas SMN1 y 2 respectivamente (genes de supervivencia de la neurona motora). SMN1 codifica para las proteínas que abarcan las neuronas motoras de supervivencia descritas anteriormente. Por lo tanto, con el fin de que se produzca la AME, SMN1 debe sufrir una mutación de pérdida de función en una región crítica de 140 pares de bases, o simplemente ser borrado. Como la enfermedad es autosómica recesiva, la pérdida homocigótica del SMN1 causa AME. Una vez que SMN1 se vuelve no funcional, SMN2 determina la gravedad, ya que es casi idéntica a SMN1. Cuando SMN1 está apagado, SMN2 es el único productor posible de la principal proteína SMN. Sin embargo, ya que este no es el propósito principal de SMN2, no es tan eficaz como SMN1 y por lo tanto no puede compensar completamente. A veces las personas tienen dos, tres, o cuatro copias de SMN2, y cuantas más copias de SMN2 mejor compensación de pérdida de función de SMN1.  Por lo tanto, las personas con tipos II, III, y IV AME suelen tener más copias de SMN2  (aunque no siempre) y por lo tanto son capaces de promover la aparición posterior de la enfermedad. La hipótesis es que SMN2 es el resultado de una gran duplicación que incluye SMN1 y evolucionó como un mecanismo de compensación directa para la AME. SMN1 y SMN2 se revelan casi completamente idénticos genéticamente. Lo que distingue a SMN2 de SMN1 es un solo cambio de pares de bases, pero el porqué esto es tan crucial seguía siendo desconocido durante algunos años.

Historia de la enfermedad, años 2000:

Con la secuenciación completa del genoma humano en el año 2000, se descubre más sobre SMN1 y SMN2 . Con el descubrimiento de empalme de ARN, ambos genes SMN se dividen en 8 exones, con el exón 2 dividiéndose en 2a y 2b. En este proceso, la distinción entre SMN1 y SMN2 se hace evidente. El cambio único de pares de bases que diferencia SMN2 de SMN1 es una mutación de transición C a T en el exón 7, que como resultado hace que SMN2 excluya (splice out) el exón 7 durante el procesamiento de mRNA. Como resultado, la proteína SMN – generalmente de 294 aminoácidos – se acorta y es mucho menos funcional sin el exón 7. Esto demuestra tanto la importancia de cada par de bases, así como explica por qué SMN2 no puede sustituir a SMN1.

Armado con el conocimiento de las causas de la enfermedad y de cómo ocurre, los últimos diez años de investigación han sido sobre la búsqueda de la “cura”. Muchos tratamientos tempranos intentaron sustituir las proteínas SMN, o encontrar una nueva manera en la que codificarlos. Pero esto no ha demostrado ser eficaz, y los enfoques de mayor éxito han sido los ADN-céntricos.

Dos grandes descubrimientos se han producido a través del enfoque centrado en el ADN. En primer lugar, mientras que el 95% de los casos de AME son causados debido al mecanismo de SMN1 / SMN2 que se detalla más arriba, el otro 5% de los casos se producen debido a una variedad de otras mutaciones y tipos de AME. Una forma autosómica dominante de AME fue descubierta en 2005, con el gen clave BICD2 en el centro. Una forma de AME ligada al cromosoma X también se descubrió en el mismo año. En segundo lugar, en la búsqueda de organismos modelo para llevar a cabo experimentos de AME, se ha puesto de manifiesto que el gen SMN es altamente evolutivamente conservado. Los organismos modelo para la investigación de AME han oscilado desde la levadura hasta el pez cebra y ratones, y se ha probado la existencia de los dos genes SMN, sus funciones, y AME durante cientos de miles de años.

Conclusión

En los últimos veinticinco años, la investigación sobre la atrofia muscular espinal  ha recorrido un largo camino. La enfermedad en sí misma ha sido reconocida, clasificada, y ahora es relativamente entendida con respecto a las secuencias de ADN, estructuras y mecanismos.

 

Traducción parcial de:

http://blogs.brandeis.edu/dnamechanisms/rna-mechanisms/allie-mazzella/

 

 

Anuncios