Artículo: “Nueva Terapia Para La Atrofia Muscular Espinal Ofrece Chute Modesto – Dólares Farmacéuticos”

Traducción de: https://www.managedcaremag.com/archives/2017/2/new-therapy-spinal-muscular-atrophy-offers-modest-bang-pharmaceutical-buck

Atrofia Muscular Espinal (AME), una condición confusa que fue descrita por primera vez hace más de 125 años.

“En 1881, Guido Werdnig, un neurólogo en Austria, describió una enfermedad degenerativa familiar que causó hipotonía muscular (debilidad) desde el nacimiento y que llevó a la muerte a la edad de 4 debido al debilitamiento progresivo de los músculos y, finalmente, la insuficiencia respiratoria. Unos años más tarde, Hermann Oppenheim describe una forma más benigna de hipotonía muscular, que llamó amyotonia congénita. Luego, en 1956, Erik Kugelberg y Lisa Welander informaron en los Archivos de Psiquiatría Neurológica de una forma juvenil de la atrofia muscular que simula la distrofia muscular.

Puesto que todas estas enfermedades parecían ser similares, se agruparon en una sola enfermedad, llamada atrofia muscular espinal (AME), pero luego divididas en varios tipos en función de la edad de inicio. La peor forma, por lo general nombrado Werdnig Hoffman, ahora se denomina AME I o tipo infantil, y se presenta al nacer o poco después. AME II se presenta más adelante, entre los seis y 18 meses y AME III, también llamada enfermedad de Kugelberg-Welander, se presenta en aproximadamente 12 meses. La cuarta forma, llamada AME IV, afecta a los adultos.
No fue hasta 1990 que Linda Brzustowicz describe la base genética real que unía a todas estas juntas y explicó la causa. El hilo común se convirtió en el descubrimiento del gen de la supervivencia de las neuronas motoras (SMN), o más precisamente los genes (SMN1 y SMN2), porque hay dos formas diferentes de este gen.

Los genes están inactivos durante el desarrollo temprano en el útero y se activan en el feto maduro sano mediante la creación de la proteína SMN que es fundamental para la supervivencia y la función de los nervios que controlan los músculos. Cuando es deficiente, las células nerviosas mueren gradualmente y los músculos que son atendidos por los nervios muertos dejan de ser funcionales.

Suministro de reserva de SMN2

Todos nosotros creamos la proteína SMN1 y proteína SMN2 de los genes SMN1 y 2, respectivamente. Curiosamente, los humanos tienen de uno a muchos genes SMN2 pero sólo un gen SMN1. Con base en el número de genes SMN2 que tiene, va a formar ya sea poca o mucha proteína SMN2. El gen SMN2 crea una copia de seguridad de suministro de la proteína SMN, pero un aminoácido esencial es diferente. Debido a una pequeña variación, la proteína es menos estable y menos activa.

Si el gen SMN1 es defectuoso y no se crea ninguna proteína SMN1, entonces es totalmente dependiente de la cantidad de proteína SMN2 que se crea. Y la proteína SMN2 es, en efecto, una versión menor de la proteína SMN1.

La genética de todo esto era muy confuso hasta que el gen SMN2 y su variabilidad natural en número en la población humana se resolvió.

El gen SMN es una enfermedad genética autosómica recesiva, lo que significa que un individuo hereda un gen de cada padre. Uno de cada 50 personas son portadoras de una copia defectuosa del gen SMN. AME afecta a todas las razas y de ambos sexos, aunque es dos veces más común en los hombres. Su incidencia es de aproximadamente 1 de cada 10.000 nacimientos vivos en los Estados Unidos.

Si el gen SMN1 es defectuoso y se crea ninguna proteína SMN1, entonces es totalmente dependiente de la cantidad de proteína SMN2 se crea. Y la proteína SMN2 es, en efecto, una versión menor de la proteína SMN1.

La genética de todo esto era muy confuso hasta que el gen SMN2 y su variabilidad natural en número en la población humana se solucionó.

El gen SMN es una enfermedad genética autosómica recesiva, lo que significa que un individuo hereda un gen de cada padre. Uno de cada 50 personas son portadoras de una copia defectuosa del gen SMN. AME afecta a todas las razas y de ambos sexos, aunque es dos veces más común en los hombres. Su incidencia es de aproximadamente 1 de cada 10.000 nacimientos vivos en los Estados Unidos.

Engañar a los ribosomas

Recientemente, nusinersen, vendido como Spinraza, se convirtió en el primer fármaco aprobado para el tratamiento de AME. Es un oligonucleótido antisentido de supervivencia SMN-2-dirigido indicado para el tratamiento de la AME en pacientes pediátricos y adultos desarrollado por Ionis farmacéuticos y Biogen. Se administra por medio de inyecciones en el líquido espinal (intratecal).

Para entender cómo funciona el medicamento, una revisión rápida de la síntesis de proteínas podría ser útil. Los genes son cadenas de ADN que codifican para las proteínas, secuencias de aminoácidos. Los ribosomas son las pequeñas fábricas que aceptan el código del ADN y crean la cadena de aminoácidos que se corresponde con el código de ADN. El gen SMN2 tiene un defecto que interfiere con el mecanismo de “orden” de la proteína. Spinraza básicamente hace trucos en los ribosomas para que sirvan un aumento de la fabricación de SMN2.

El programa de dosificación comienza con tres dosis a intervalos de 14 días, seguido de una dosis de 30 días más tarde, a continuación, uno cada cuatro meses a partir de entonces.

Spinraza se estudió en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 121 lactantes sintomáticos que tenían síntomas de AME en los primeros seis meses de vida. Los pacientes fueron asignados al azar a 2:1 para recibir Spinraza o inyección simulada. La duración del tratamiento varió de seis a 442 días (el promedio fue de 261 días). El criterio de valoración principal fue la parte de los que respondieron que llegaban a una mejora en el desarrollo motor en el examen Hammersmith Infant Neurologic Exam, que mide siete áreas diferentes de hito del desarrollo motor utilizando un sistema de puntuación con una puntuación máxima de 26 puntos. Estos hitos incluyen patear, rodar, sentarse, gatear, ponerse de pie, caminar, y el control de la cabeza. Para ser considerado un respondedor, los pacientes necesitaban exhibir al menos una mejora de dos hitos en la capacidad de patear o una mejora de un hito en las otras seis áreas y, al mismo tiempo, mostrar mejoras en más categorías que el empeoramiento en las categorías.

La aprobación se basó en este estudio y algunos estudios no controlados asociados. En este estudio, los criterios de valoración se midieron en un análisis intermedio planificado en base a los pacientes que fallecieron, se retiraron, o completaron al menos 183 días de tratamiento. Por lo tanto, sólo 52 pacientes con tratamiento activo y 30 pacientes de control simulado se incluyeron en este análisis. En este punto del análisis, 40% de los pacientes tratados activos alcanzaron una respuesta hito motor.

El estudio también examinó una segunda evaluación llamada Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders. En este conjunto de pruebas, el 63% del grupo tratado mostró al menos una mejora de 4 puntos respecto al valor basal en comparación con sólo el 3% demostrando la misma mejoría en el grupo de control simulado. Al mismo tiempo, sólo el 4% del grupo de tratamiento activo se deterioró al menos 4 puntos, en comparación con 40% del grupo de control de tratamiento simulado.

Las reacciones adversas más comunes (incidencia de al menos el 20% de los pacientes y al menos un 5% más frecuentemente que en los pacientes del grupo de control) fueron infecciones respiratorias superiores e inferiores y estreñimiento. Hubo unos pocos casos reportados de resolución de forma espontánea de erupciones en los pacientes tratados con Spinraza y un puñado de otras observaciones, tales como la hiponatremia y la reducción de las tasas de crecimiento en los niños.

Biogen ha anunciado un precio de $ 125,000 por inyección, lo que equivale a $750,000 para el primer año y $375.000 por año a partir de entonces, que no está fuera de la gama de otras drogas ultra-huérfanos. Pero, recuerde, esta aprobación se basó en un estudio controlado de tratamiento sólo de medio año y sólo el 40% de los pacientes mostró una respuesta. No se han realizado estudios a largo plazo. Y, sobre todo, no hay evidencia de que estos niños realmente vivirán más tiempo que sus pares no tratados.

Spinraza también fue aprobada para niños mayores y adultos sobre la base de ensayos “abiertos” no controlados de apoyo llevados a cabo en pacientes con AME pre-sintomáticos y asintomáticos. Estos ensayos incluyeron pacientes sintomáticos con edades comprendidas entre 30 días a 15 años y pacientes pre-sintomáticos de ocho días a 42 días en el momento de la primera dosis.

Claramente, sólo hemos arañado la superficie cuando se trata de AME. Lo que no está claro es cómo la atención médica administrada responderá a un medicamento que tiene un precio tan alto y, hasta ahora, se ha demostrado que tiene un efecto más bien modesto.”

Thomas Morrow, MD


Nota:

Este artículo no menciona las advertencias que dió la FDA antes de su aprobación:
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/209531Orig1s000MedR.pdf


 

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Acerca de elaticodejulie

Born in the U.K., living in Spain for over 45 years. Married, two adult daughters.
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