¿Cuándo un tipo I no es realmente un tipo I?

Ha salido a la luz un artículo controvertido, pertubador, escrito por un servicio de contenido para los mercados financieros llamado Seeking Alpha, titulado “El castillo de naipes de AveXis: ensayos dudosos, juicios por delitos de fármacos y alegatos de fraude”.

En este artículo, cuya intención es animar a la venta de acciones de AveXis, argumentan en pocas palabras que el ensayo con pacientes de tipo I ha sido un fraude. Además, hay detalles defamatorios sobre los Dres. Mendell, Kaspar, y un ex-ejecutivo de AveXis, Carbona.

Mientras me pregunto quién puede haber detrás de todo esto, de dónde han sacado tanta información científica (el que escribe solo es especialista en mercados), puede haber algo de cierto en sus declaraciones cuestionando hasta qué punto un tipo I es un tipo I.

Y mientras parecen decantarse por la empresa farmaceutica Ionis, yo me pregunto hasta qué punto los pacientes tipo I de Ionis son tipo I. He observado el video de un niño pequeño que estaba en el ensayo de Ionis, supuestamente un tipo I porque le diagnosticaron a los seis meses — pero tiene 3 copias de SMN2.  En otro caso de un niño “tipo I” en el ensayo de Ionis con increibles capacidades, la madre comenta acerca de su hermana mayor:  “Ella tiene 2 copias de smn2, pero parece un tipo 2 fuerte. Ella se sentó de forma independiente y todavía lo hace. Ella gateaba a los 11 meses, pero perdió esa capacidad a los 6 años.”  Así que debe haber algo más: modificadores. Recordemos que en julio de este año, investigadores de la Universidad Nacional Tsing Hua en Taiwán han descubierto siete nuevos genes que afectan a la gravedad y el tiempo de aparición de la atrofia muscular espinal (AME).

A continuación, traduzco parte del largo artículo de Seeking Alpha:


“AVXS aparentemente intenta convencernos de que tener exactamente 2 copias del gen SMN2 *ES* el Tipo 1 de la AME. Mientras que se ha demostrado que el número de copias de SMN2 se correlaciona con la gravedad, no es un absoluto.

En pocas palabras, no todos los pacientes con AME Tipo 1 tienen exactamente 2 copias del gen SMN2 y no todos los pacientes con dos copias de SMN2 tienen atrofia muscular espinal Tipo 1. El conjunto de evidencia científica revisada por pares para apoyar esta afirmación es grande.

Hay una significativa probabilidad de que los “datos” de AVXS que supuestamente demuestran eficacia en pacientes con atrofia muscular espinal Tipo 1, pueden, de hecho, ni siquiera haber sido probados en pacientes de Tipo 1 debido a las diferencias en el número de genes SMN2, negando así la supuesta eficacia de AVXS-101. Si realmente los ensayos incluyen cualquier número de pacientes con atrofia muscular espinal Tipo 2 y/o de Tipo 3 como sospechamos, los “datos”, presentados por AVXS para su único fármaco, AVXS-101, se demostrarían ser completamente irrelevantes.

AveXis diagnsticó los pacientes basado en criterios genéticos:
Inicio <6 meses
Criterios Genéticos: mutaciones bi-alélicas del gen SMN1 (deleciones o mutaciones puntuales);
2 copias de SMN2

Si somos capaces de demostrar que existen niños que cumplien con los criterios genéticos de AveXis para el diagnóstico de la atrofia muscular espinal tipo 1, pero todavía adquieren la capacidad de sentarse sin ningún tipo de intervención terapéutica alguna, habríamos demostrado que los criterios genéticos de diagnóstico de AveXis NO son LOS MISMOS que los criterios de diagnóstico clínico y la totalidad de la validez de la prueba es llamada en cuestión. Los pacientes que AveXis habría llamado AME Tipo 1 (pero que podría haber sido la atrofia muscular espinal Tipo 2 o incluso de Tipo 3) pueden aprender a sentarse y en algunos casos incluso caminar de forma independiente – esto arroja serias dudas sobre la supuesta eficacia de AVXS-101. Para apoyar aún más nuestro punto de vista, incluso el competidor de AVXS, Ionis Pharmaceuticals admite que los pacientes con 2 copias de SMN2 pueden sufrir de una forma más leve de la AME (Tipo 2).

smn2-copies_ionis

A la Empresa con frecuencia le gusta citar el estudio de la historia natural hecho por Finkel como apoyo a su capacidad para cambiar el curso de la enfermedad. Sin embargo, como se cita en el estudio Finkel “Sólo los pacientes con deleciones homocigóticas fueron incluidos.” Los criterios de inclusión para el estudio de AVXS incluyen deleciones Y mutaciones. El estudio Yamamoto (citado más adelante) establece que los pacientes con mutaciones suelen desarrollarse mucho mejor que los pacientes con deleciones. Por lo tanto, los hitos de desarrollo, citados por la Compañía del estudio Finkel, no tienen relación con su población de pacientes – no son controles pareados y son clínicamente inútiles como resultado.

point-mutations-in-smn1

Y sólo para azotar a un caballo muerto: la genética SMN2 puede incluso no importar en algunos pacientes con relación a los casos de AME. Un estudio de un caso en China, publicado en octubre de 2016 mostró a un hermano y una hermana con idénticos deleciones en los exones 7 y 8 del gen SMN2. El hermano tenía significativos síntomas clínicos y la hermana no tenía ninguno.

AME Tipo 1 se definía clásicamente por el inicio en los primeros 6 meses de vida. Creemos que una mejor y más amplia prueba genética ha hecho más fácil diagnosticar a los niños más precozmente y muchos pacientes con AME Tipo 2 o 3 se están diagnosticando genéticamente (no clínicamente) dentro de los primeros 6 meses de su vida, mientras que tienen una presentación clínica más leve.

Los criterios de inclusión para el estudio AVXS son deleciones Y mutaciones. El estudio de Yamamoto afirma que los pacientes con mutaciones típicamente se desarrollan mucho mejor que los pacientes con deleciones.

Hay otros factores genéticos en juego en el curso de la enfermedad de un paciente – los factores aparentemente ignorados por AVXS en su diseño del ensayo. Por ejemplo, un estudio realizado en 2009 por Watihayati demostró que una deleción (o falta del mismo) del gen NAIP era altamente predictivo del resultado en pacientes con AME. ¿Cuál es el estado del gen NAIP de los pacientes de AVXS?

AVXS APARENTEMENTE NO PROPORCIONA ESTOS DATOS ADICIONALES CRÍTICOS, ASÍ QUE REALMENTE NO TENEMOS NINGUNA IDEA QUÉ TIPO DE AME REALMENTE TIENEN SUS PACIENTES.”

(Hay más:)

“AAV9 es un virus de tipo salvaje, se estima que aproximadamente el 40% de la población adulta ha estado en contacto con él y que son inmunes a los vectores. La tasa de inmunidad en los bebés pequeños es mucho más bajo, tal vez uno en veinte tendrá inmunidad. Aquellos con anticuerpos AAV9 no podrán utilizar terapia génica. La imnunidad podría verse afectado aún más por la presencia de anticuerpos maternos debido a la lactancia materna.”



 

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Acerca de elaticodejulie

Born in the U.K., living in Spain for over 45 years. Married, two adult daughters.
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3 respuestas a ¿Cuándo un tipo I no es realmente un tipo I?

  1. De un estudio sobre copias del gen SMN2 en los diferentes tipos.

  2. Nicolas dijo:

    Este artículo es alarmista, con ningun aporte constructivo. Y casi todo de lo que hablan ya se sabe. ( Las diferencias entre tipos de Ame y sub tipos / diferencia de evolución entre 2 o 3 o genes SMN 2, y diferencias entre pronósticos delecion Vs mutacion)
    Lo único que no se sabe son las conjeturas sacadas basadas en una supuesta hipótesis mal realizada 😒..
    A bueno y más aún utiliza estudios científicos( deleción VS mutacion) ,para respaldar su acusación..

    Es irresponsable asumir y realizar esas acusaciones sin pruebas.. Y si llamas pruebas a un par de comentarios de mamás (no médicos) de niños con Ame en fbk estas en un error.

    • Me he limitado a publicar la traducción de un artículo escrito por otra persona/asesor financiero, ya que lo considero de interés y posiblemente válido. Cada uno puede opinar cómo quiera.

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