Actualmente hay cinco posibles tratamientos para AME en ensayos clínicos

(Traducción parcial del último boletín digital de The SMA Trust)

Actualmente hay cinco posibles tratamientos para AME en ensayos clínicos. Estas terapias potenciales trabajan de diferentes maneras, todas las cuales se explican en nuestra página web.

Modificadores de empalme del SMN2 (gen de copia de seguridad)

  1. Branaplam de Novartis (LMI070). Los resultados de este fármaco de etiqueta abierta en curso, en la primera prueba en humanos para pacientes con AME tipo 1, demuestran una buena seguridad y tolerabilidad, así como mejoras en la escala CHOP INTEND, HINE y otras medidas de eficacia.
  2. RG7916 de Roche (en asociación con PTC Therapeutics y la Fundación SMA en los EE.UU.). Tres estudios de fase 2 están actualmente en curso en bebés con AME tipo 1 (Firefish), en pacientes con AME tipo 2 y 3 (Sunfish) y en los anteriores participantes en los estudios con otras terapias de focalización en SMN2 (Jewelfish). Resultados preliminares Parte 1 del estudio Sunfish han demostrado que los pacientes tratados con RG7916 tienen un aumento de la expresión de 5 veces de la copia funcional del gen SMN2 dependiente de la dosis en comparación con el inicio del estudio. Estos resultados muestran que RG7916 es capaz de promover el empalme del gen en los pacientes. Hasta la fecha, la molécula está bien tolerada.

Reemplazo de SMN1 (el gen que falta)

AVXS-101 de AVEXIS. Los resultados de la Fase 1 de pruebas clínicas en pacientes con AME Tipo 1 revelan que mejoraron drásticamente la supervivencia, así como las habilidades motoras en la mayoría de los bebés involucrados. El producto parecía ser más eficaz cuando se administra a una edad temprana y precozmente en el curso de la enfermedad. Los niños tratados con la dosis más alta en los puntos de tiempo anteriores lograron hitos motores con mayor rapidez.

Protector de la célula nerviosa (neurona motora)

Olesoxime de Roche. Se trata de un estudio que incluyó a pacientes con AME Tipo 2/3. Los datos sugieren que olesoxime es seguro y bien tolerado. El estudio de largo plazo, de etiqueta abierta, en fase de seguimiento 2 de olesoxime muestra que el compuesto tiene el potencial de proporcionar un beneficio clínico significativo mediante la prevención de la pérdida de la función motora.

El protector del músculo

Cytokinetics CK107. Estudios de Fase 1 en pacientes con Tipos 2, 3 y 4 de AME presentó perfiles positivos de seguridad y tolerabilidad, así como resultados positivos de la distribución y la actividad del fármaco, en apoyo a más pruebas. En consecuencia, la inscripción de pacientes en un ensayo clínico de fase 2a se ha iniciado en los EE.UU. y Canadá.

Compuestos AME que comenzarán el desarrollo clínico dentro de poco

Scholar Rock, una compañía de biotecnología, ha anunciado que su compuesto líder, SRK-015, será desarrollado para la mejora de la fuerza y la función muscular en pacientes con AME.

Actividades de The SMA Trust:
Consorcio de Investigación AME del Reino Unido

El Consorcio de Investigación del Reino Unido está a medio camino de su segundo año. Los grupos están establecidos y se han hecho avances. Estos incluyen la confirmación de que UBA1, una molécula implicada en la degradación de proteínas, es un objetivo para la terapia de AME y el descubrimiento de defectos en el músculo y el metabolismo en AME.

En marzo tuvimos una recepción con bebidas en la Academia de Ciencias Médicas de Londres, para destacar la labor de la investigación Consorcio AME hasta la fecha, y gracias a los partidarios actuales. El evento contó con la presencia de una mezcla de partidarios, científicos y gestores de investigación de otras organizaciones, así como por nuestra nueva patrona, Profesora Dama Kay Davies.

Uno de los objetivos del Consorcio es su ampliación a otros grupos en el Reino Unido. Con esto en mente, los principales investigadores del grupo organizó una reunión de investigación del Reino Unido AME en Oxford el 13 de junio.

Ver también:

Investigación Consorcio SMA Trust: EL TRABAJO DEL CONSORCIO


Nota:

El producto oral RG7916 modifica el gen SMN2, y el 100% de sus transcripciones constan de longitud completa de la proteína SMN. Spinraza solo produce un 50-70%.

En cuanto a Avexis, al parecer todo sigue tal y como dijo SCF (los patrocinadores iniciales): se limitará a pacientes pediátricos recién diagnosticados por complicaciones en la producción del producto ya que los mayores necesitan más cantidad.

 

 

 

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Fármaco oral de Roche/PTC Therapeutics RG7916 – datos preliminares

Datos Preliminares de la Fase 2 del Programa para Atrofia Muscular Espinal Presentado en la Conferencia de CureSMA:

– RG7916 demostró ~ 400% de aumento en longitud completa de SMN2/ratio Δ7 ARNm

– RG7916 demostró un perfil de seguridad preliminar favorable y fue generalmente bien tolerado en pacientes con AME Tipo 2/3 –

Estos resultados proporcionaron una prueba de mecanismo para modificadores de pequeñas moléculas orales para el empalme de SMN2. Hasta la fecha no se han observado reacciones adversas relacionadas con el fármaco que hayan conducido a la retirada de RG7916.

“El aumento de la transcripción completa de SMN2 en pacientes con AME es prometedor y confirma que RG7916 apunta a la causa subyacente de la enfermedad”, dijo Stuart W. Peltz, PhD y CEO de PTC Therapeutics, en un comunicado de prensa emitido por la compañía. “Los bajos niveles de proteína SMN en pacientes con AME afectan a múltiples tejidos en todo el cuerpo, incluyendo los músculos, los huesos y los nervios. Creemos que la facilidad de administración de una terapia oral y su amplia distribución en tejidos da a RG7916 el potencial para abordar el espectro completo de déficits funcionales observados en pacientes AME. Esperamos avanzar RG7916 en ensayos clínicos cruciales en la segunda mitad del año “.

Comunicado de prensa

 

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AveXis anuncia alineación con la FDA sobre el proceso de fabricación comercial de GMP para AVXS-101

Traducción de parte de:

http://investors.avexis.com/phoenix.zhtml?c=254285&p=irol-newsArticle&ID=2280973

CHICAGO, June 14, 2017
Avexis anunció hoy la alineación con la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) sobre el proceso de fabricación comercial de las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) de la empresa para AVXS-101 tras recibir las actas de la reunión de Fabricación y Control de Química Tipo B (CMC). Esta alineación incluye el apoyo al proceso de fabricación comercial propuesto, los métodos analíticos propuestos y los correspondientes planes de calificación y validación, incluidos los ensayos de liberación clave, como potencia, pureza e identidad, y el protocolo de comparabilidad propuesto, que ayuda a evaluar la similitud del producto derivado del proceso GMP con el producto original utilizado en el ensayo de Fase 1 de AVXS-101 en pacientes con atrofia muscular espinal (SMA) tipo 1.

Los componentes clave del proceso de fabricación comercial GMP escalable son los siguientes:

AveXis continuará utilizando células HEK293 y una línea celular adherente.
El proceso GMP a escala comercial no incluirá el uso de Hyperstacks para la producción de vectores AAV9.
En cambio, la compañía ha identificado un nuevo enfoque de cultivo celular adherente que puede producir productos con mayor fiabilidad y tiene un mayor área de superficie para aumentar potencialmente la productividad con respecto a Hyperstacks.
Se implementaron mejoras adicionales en el desarrollo del proceso en actividades derivadas para cumplir con las expectativas globales de GMP reguladoras, así como para satisfacer la demanda global de pacientes proyectada.
AveXis planea utilizar el proceso GMP para todas las necesidades clínicas y comerciales, incluyendo los nuevos programas Rett y ALS de la compañía.

(Un Hyperstack es un medio de cultivo celular)

En general, la compañía cree que hay alineación con la FDA en su panel de métodos analíticos y los planes de validación de ensayo propuestos. Los métodos analíticos se utilizan para evaluar como la fiabilidad y consistencia de las características clave del producto se pueden determinar con el fin de garantizar que los pacientes reciban productos seguros y eficaces.

En las actas de la reunión, la FDA solicitó que la compañía complete la implementación de su plan de calificación de ensayo de potencia, presentado en la reunión, antes de iniciar los próximos estudios clínicos. Este ensayo utiliza el modelo de ratón Delta 7, que se ha utilizado históricamente para evaluar la potencia de AVXS-101, pero ahora incorpora elementos adicionales para que sea aceptable para las autoridades reguladoras mundiales. En concreto, la agencia declaró: “Creemos que sus planes de desarrollo y calificación del ensayo de potencia tienen el potencial de dar como resultado un ensayo de potencia aceptable y nos alienta que el ensayo incluya controles de referencia que permitan calcular la potencia relativa y que la calificación de ensayo incluirá 3 ejecuciones independientes. Sin embargo, no tenemos suficiente información para predecir la viabilidad de sus planes”.

La compañía ya ha iniciado el trabajo necesario para hacer frente a esta solicitud y espera tener los datos listos para presentar a la FDA en el período de agosto. AveXis planea iniciar un ensayo de estudio pivotal de AVXS-101 en SMA Tipo 1 en los EE.UU. y un ensayo de fase 1/2a de AVXS-101 en SMA Tipo 2 en los EE.UU. a finales del tercer trimestre de 2017, pendiente acuerdo de la FDA de que estos datos son suficientes.

La compañía ha declarado anteriormente que tener su propia planta de fabricación es una capacidad estratégica clave necesaria para tener éxito en la terapia génica. La compañía informó hoy que la planta de fabricación de AveXis está ahora completamente operativa para la producción en curso de GMP.

El producto para los ensayos pivotales SMA tipo 1 planeados y el ensayo de Fase1 /2a de Tipo 2 utilizando administración intratecal se ha producido en las instalaciones de AveXis y se utilizará para iniciar los ensayos, pendiente de la revisión de la FDA de la calificación de ensayo de potencia descrita anteriormente y el acuerdo de la FDA de que los lotes designados del producto son apropiados para un estudio clínico de fase 3.

La instalación de AveXis será el sitio de producción principal para satisfacer la demanda comercial proyectada, y la compañía usará organizaciones de fabricación por contrato para complementar la producción.

 

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AME: Nuevas pistas sobre la causa y un tratamiento

Las sinapsis que conectan neuronas sensoriales y neuronas motoras contribuyen a la enfermedad en modelos de ratón:

El estudio, realizado en ratones, también mostró que el aumento de la actividad de estas sinapsis por sí sola puede aliviar los síntomas de AME (SMA).

“Los investigadores han pensado durante mucho tiempo que si podemos arreglar estas neuronas motoras enfermas, podremos arreglar la enfermedad “, dijo el líder del estudio.”Pero el rescate de estas neuronas en los modelos de ratón de SMA no ha ayudado mucho, lo que sugiere que otras células, y tal vez otras neuronas, están involucradas. El presente estudio se llevó a cabo para determinar cómo se está produciendo la ruptura de la comunicación entre unas neuronas y otras neuronas.Usando modelos de ratones de SMA, Dr. Mentis y sus colegas demostraron que la deficiencia de SMN en las neuronas sensoriales alteró las sinapsis que las conectan a las neuronas motoras. Cuando los ratones fueron tratados con kainato, un compuesto que imita la función sináptica estimulando los receptores de glutamato, la actividad en los canales de Kv2.1 regresó a niveles casi normales y la función motora mejoró, confirmando que la disfunción en las sinapsis sensoriales desempeña un papel crítico en el fenotipo severo de SMA.

“Esto sugiere que el aumento de la actividad sináptica podría aliviar el déficit neuromuscular visto en SMA.
Desafortunadamente, el kainato no es un buen candidato para la terapia en seres humanos porque puede inducir convulsiones. Actualmente estamos estudiando formas alternativas y más seguras para mejorar la actividad de estas sinapsis “, dijo el Dr. Mentis.

“Este estudio sugiere que puede haber más de una manera de aumentar la salud de las neuronas motoras en pacientes con SMA, lo que representa un cambio fundamental en la forma en que hemos visto esta enfermedad”.

 

Fuente


 

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“Nusinersen es más efectivo en bebés presintomáticos”

De: https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/aan/64900

“Nusinersen es más efectivo en bebés presintomáticos”

Podría ser que los mejores resultados se logren dosificando antes de las 6 semanas de edad

BOSTON – Los bebés presintomáticos con atrofia muscular espinal (AME) alcanzaron el desarrollo de hitos coherentes con el desarrollo normal cuando se tratan con nusinersen (Spinraza), de acuerdo con un segundo análisis intermedio informado aquí.

En la fase II del estudio de etiqueta abierta, se encontraron una vez más que la mayoría de los 20 recién nacidos incluidos con tipo 1 o tipo 2 de AME lograron objetivos de desarrollo normal, incluyendo el control de la cabeza completo y sentarse de forma independiente, Darryl De Vivo, MD, de New York Presbyterian, informó durante una presentación oral en la reunión de la Academia Americana de Neurología.

“Todos estos niños han respondido y cada uno de ellos han hecho progresos en el desarrollo que coinciden en gran medida con el desarrollo normal.”

Advirtió, sin embargo, que si bien los lactantes sintomáticos reclutados en el ensayo ENDURE, y aquellos que dosificaron más tarde en el curso de la enfermedad – los niños de 2 a 12 inscritos en el estudio CHERISH – todavía van bien con el fármaco, pueden no recibir tanto beneficio del tratamiento como los recién nacidos en NURTURE que fueron tratados muy precozmente en la vida: el 40% en las primeras 2 semanas, 40% en las primeros 3 a 4 semanas, y el 20% en la sexta semana de vida.

Hay un mensaje muy importante aquí para tomar nota – no sólo para los niños con AME, sino también para muchos otros trastornos del neurodesarrollo“, dijo De Vivo. “Es decir, el tratamiento temprano es esencial.

Yo diría que a partir de nuestra experiencia general cada día cuenta bajo las circunstancias. Básicamente, se está perdiendo la capacidad para permitir que estos niños se desarrollen con normalidad si se demora el tratamiento hasta que tengan síntomas, independientemente de lo poco que sean los síntomas.”

Alguien ha dicho que el tiempo iguala las neuronas motoras“, agregó. “Cuanto más se demore, menos probable es rescatar el fenotipo“.

Nusinersen fue aprobado en diciembre pasado para el tratamiento de AME, una condición causada por mutaciones en el gen SMN1, lo que lleva a niveles disminuidos de la neurona motora de la supervivencia de proteínas (SMN). La droga es un oligonucleótido antisentido que aumenta la producción de la proteína SMN de longitud completa con el fin de restaurar el desarrollo neuromuscular y la función física.

El ensayo NURTURE incluyó a 20 bebés con AME presintomática, ya sea tipo 1 o tipo 2, el primero siendo una enfermedad más grave. De Vivo observó que 25 pacientes han sido dosificados hasta la fecha, pero aún no están listos para sacar un informe.

Todos los pacientes recibieron una dosis escalada equivalente a 12 mg de nusinersen intratecalmente, con cuatro dosis de carga seguidas de mantenimiento de dosificación cada 4 meses. Todos los pacientes tenían que tener 6 semanas de edad o menos y pre-sintomáticos en la primera dosis. También tenían un diagnóstico genético confirmado, y dos o tres copias del gen SMN2.

El objetivo principal del estudio fue el tiempo hasta la muerte o la intervención respiratoria. Un primer informe provisional de los datos, en junio del año 2016 mostró que los bebés estaban logrando hitos motores generalmente consistentes con el desarrollo normal, en contraste con la historia natural de tipo AME 1.

Para el segundo análisis intermedio, los niños habían sido inscritos durante una media de 318 días. Todos estaban vivos, y ninguno había requerido la intervención respiratoria, informó De Vivo.

De Vivo observó que en aquellos con más copias de SMN2 en general, les fue mejor en todas estas medidas. Además, tres de los nueve niños mayores de un año de edad fueron capaces de mantenerse de pie sin ayuda, y dos de los bebés de alrededor de 13 meses de edad podían caminar de forma independiente.

No hubo interrupciones del fármaco o retiros, y el tratamiento fue seguro y bien tolerado, se informó. No hubo cambios adversos clínicamente significativos en los exámenes de laboratorio o neurológicos que se consideraban estar relacionados con nusinersen, y cualquier efecto adverso considerado posiblemente relacionado con el fármaco fue resuelto. Estos incluían debilidad muscular y dificultad en el soporte de peso; hiperreflexia y taquicardia; y pirexia, aumento de la alanina aminotransferasa, y el aumento de la aspartato aminotransferasa con el aumento de eosinófilos, linfocitos, y los recuentos de glóbulos blancos.

De Vivo llegó a la conclusión de que los resultados de este segundo análisis intermedio de NURTURE extienden los del análisis anterior, y subrayó una vez más que todos los niños del estudio están vivos sin la necesidad de asistencia respiratoria crónica, y todavía están mostrando mejoras en la función motora y obteniendo hitos motores que no son esperados en los niños con AME.


(De Vivo reveló relaciones financieras con AVEXIS, Biogen, Cytokinetics, Ionis, Roche, Sarepta, y la SMA Foundation.)

 

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Genentech (una filial de Roche) está considerando el diseño de la Fase 3 de ensayos clínicos para la Terapia AME

Genentech está trabajando en el diseño de un ensayo clínico de fase 3 de olesoxime para abordar las preocupaciones de los reguladores europeos y estadounidenses sobre los beneficios frente a los riesgos de la terapia con atrofia muscular espinal (AME).

Mientras tanto, dos estudios de fase 2 de otro tratamiento Genentech para AME, RG7916, están en marcha.

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) pidieron el ensayo en Fase 3 de olesoxime. Genentech, una filial de Roche, quiere diseñar un estudio que tome en cuenta sus preocupaciones.

Olesoxime está orientado a mantener el funcionamiento de las mitocondrias celulares, componentes que convierten los alimentos en energía. El deterioro de esta función está asociada con AME, los científicos creen.

RG7916 es un modificador de empalme SMN2 que mejora la producción de la proteína SMN2. Esa proteína juega un papel clave en el mantenimiento de las neuronas motoras en la médula espinal y la parte del cerebro. AME se caracteriza por pérdida de neuronas motoras y pérdida de masa muscular progresiva.

La FDA ha dado designación de fármaco huérfano a RG7916. Genentech está colaborando con PTC Therapeutics y la SMA Foundation en el desarrollo de la terapia.

Los ensayos clínicos de Fase 2 SUNFISH (NCT02908685) y FIREFISH (NCT02913482) investigarán la seguridad, tolerabilidad y propiedades de RG7916.

SUNFISH cubrirá niños y adultos jóvenes – de entre 2 y 25 – con AME tipo 2 o 3. Los investigadores dijeron que es un estudio ciego, aleatorizado, controlado con placebo y doble.

Los participantes se asignaron al azar a un grupo de tratamiento con placebo o un grupo que constituirá un control. Ni los investigadores ni los pacientes sabrán a qué grupo pertenece un participante.

La etapa de baja dosis de la prueba se ha completado. Los investigadores administraron RG7916 a 10 adultos y adolescentes – Grupo A – y nueve niños – Grupo B. El equipo de investigación está en medio de la inclusión de pacientes para una etapa de dosis más altas.

El ensayo FIREFISH está inscribiendo bebés entre 1 y 7 meses de edad con AME tipo 1. El estudio será abierto, es decir, no habrá ningún grupo placebo. El primer bebé recibió RG7916 en diciembre de 2016.

El ensayo JEWELFISH evaluará la seguridad y tolerabilidad de RG7916 en pacientes con AME que ya han recibido una terapia para SMN2. Un ensayo clínico previo con la misma categoría de pacientes se terminó debido a la toxicidad inesperada. Ese ensayo (NCT02240355) fue llamado MOONFISH.

JEWELFISH, que se espera durará dos años, ha dosificado a su primer paciente en los Estados Unidos.

 

https://smanewstoday.com/2017/04/13/genentech-working-on-design-of-phase-3-trial-for-sma-therapy-olesoxime/


 

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Estado actual AVXS-101 (terapia génica)

A continuación la traducción de un artículo sobre terapia génica de Avexis.
PERO … hay que saber que los mencionados ensayos tanto para tipos I como tipos II serán para RECIÉN DIAGNOSTICADOS (el tipo II probablemente entre 6 meses y un año) … aunque el artículo no lo menciona. Así mismo, el tipo II **NO** tendrá una inyección intravenosa, sino INTRATECAL (en columna).
———————————————

https://smanewstoday.com/avxs-101-avexis

AVXS-101 es el candidato de terapia génica propiedad de AVEXIS, diseñado para entregar una copia funcional de un gen SMN humano a las células de las neuronas motoras con el fin de mejorar la función de las neuronas motoras en pacientes con AME.

La terapia se probó en un ensayo clínico de fase 1 como un tratamiento para la AME tipo 1, y, llevado en un virus inofensivo, era capaz de cruzar la barrera sangre-cerebro – una barrera protectora que regula firmemente qué sustancias transportadas en el torrente sanguíneo pueden cruzar la barrera para entrar en el cerebro.

AVXS-101 se desarrolló para poseer cuatro elementos clave de una terapia génica óptima:

-Un caparazón de la cápside del virus recombinante adeno-asociado (AAV) 9, que funciona para suministrar una copia funcional del gen SMN humano a través de la barrera hematoencefálica sin modificar la ADN existente del paciente (evitando la necesidad de la entrega intratecal)
-Un transgén SMN humano, una copia completa de un gen SMN estable que se introduce en los núcleos de las células y trabaja para complementar la producción de la proteína SMN
-AAVscITR (tecnología de ADN auto-complementaria), un transgén SMN humano que se introduce como una molécula de doble cadena auto-complementaria para un inicio más rápido de los efectos de terapia
-Un promotor continuo, que activa el transgén y permite la continua y sostenida expresión de la proteína SMN

Los ensayos clínicos para AVXS-101

La Fase 1 del ensayo clínico se completó recientemente. Su propósito fue evaluar la seguridad, tolerabilidad, y eficacia de la transferencia de genes en 15 bebés de hasta 6 meses de edad con el tipo AME 1.

Este estudio abierto evaluó una inyección intravenosa de AVXS-101, dado en una dosis alta o baja (6,7 X 10 ^ 13 vg / kg o 2,0 X 10 ^ 14 vg / kg), a través de una vena en el brazo o la pierna. La seguridad a corto plazo del tratamiento se evaluó durante un período de dos años. Su eficacia se evaluó inicialmente cuando todos los pacientes llegaron a 13,6 meses de edad. Se realiza un análisis de seguimiento de seguridad cuando el último paciente llega a los dos años después de la dosis. Los pacientes estarán entonces en seguimiento anual según la norma de atención durante un máximo de 15 años.

Un análisis de datos provisional, publicado en julio de 2016, demostró un perfil de seguridad favorable sin nuevos problemas de seguridad o tolerabilidad relacionados con el tratamiento identificados. También se observaron mejoras en la habilidad de motor, especialmente en el grupo de dosis más alta.

Sobre la base de estos resultados preliminares, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) designa AVXS-101 una terapia muy importante el 20 de julio de 2016, acelerando potencialmente su desarrollo. A esto le siguió el 31 de enero de 2017, con la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) permitiendo el acceso de AVXS-101 a su programa de medicamentos prioritarios (PRIME) como un tratamiento potencial de la AME tipo 1.

AVEXIS informó de resultados “Topline” del ensayo de fase 1, sin mostrar nuevos hallazgos de seguridad o tolerabilidad relacionados con el tratamiento, y no hay nuevos eventos en cualquier paciente, en el mes de marzo de 2017. Se observaron mejoras en la función motora en todos los bebés, con 11 de los 12 que recibieron la dosis terapéutica propuesta de AVXS-101 (2,0 X 10 ^ 14 vg / kg) el logro de control de la cabeza, nueve de ser capaces de rodar un mínimo de 180 grados estando de espalda tanto a izquierda como a derecha, y 11 ser capaces de sentarse sin ayuda.

Próximos pasos para AVXS-101:

AVEXIS está planeando una reunión con la FDA en el segundo trimestre de 2017 para hablar sobre la fabricación química, y los controles de AVXS-101. Si la reunión tiene éxito, la compañía está esperando para iniciar un nuevo ensayo fundamental de AVXS-101 a través de la administración intravenosa en pacientes con AME tipo 1 en los EE.UU. en el segundo trimestre de 2017.

Del mismo modo, dependiendo de la reunión con la FDA, la compañía también espera para iniciar un estudio de seguridad y la escalada de dosis de Fase 1 de AVXS-101 en pacientes con atrofia muscular espinal tipo 2 a mediados de 2017, e iniciar un ensayo fundamental en la UE en pacientes AME tipo 1 a finales de año.

A mediados de 2017, AVEXIS llevará a cabo una reunión final sobre la fase 1 con la FDA, y un examen amplio del programa clínico con la EMA.


La experiencia con anticuerpos preexistentes anti-AAV9 en la población AME1:

En este ensayo de Fase 1 en curso, 15 pacientes con AME1 confirmado por las pruebas genéticas (con 2xSMN2 copias) se inscribieron.

Criterios de exclusión claves incluyen pacientes con títulos anti-AAV9> 1:50 determinado por ELISA.

Dieciséis niños fueron examinados, y uno fue excluido sobre la base del título de anticuerpos anti-AAV9 de> 1:50. Dos bebés y sus madres tenían títulos anti-AAV9 de> 01:50 en la prueba inicial. Después de permitir un tiempo, los bebés se examinaron de nuevo y se confirmó con ≤1: 50 títulos de anti-AAV9, permitiendo así la dosificación.

Conclusiones: Un potencial obstáculo para la dosificación segura de AVXS-101 se piensa que es la existencia de anticuerpos anti-AAV9 en la población infantil AME1. Nuestro estudio es consistente con una menor seropositividad en la población adulta pediátrica / joven. Dos pacientes con títulos anti-AAV9 modestamente elevadas, presumiblemente resultantes de la transferencia de anticuerpos maternos a través de la lactancia materna o de la placenta de transferencia, mostraron resolución en nuevas pruebas que permitió la dosificación. Estos resultados sugieren que los anticuerpos pre-existentes a AAV9 no tendrán un impacto en el uso de la terapia génica para la gran mayoría de los pacientes AME1.
Estudio apoyado por: AVEXIS, Inc.

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Artículo: “Nueva Terapia Para La Atrofia Muscular Espinal Ofrece Chute Modesto – Dólares Farmacéuticos”

Traducción de: https://www.managedcaremag.com/archives/2017/2/new-therapy-spinal-muscular-atrophy-offers-modest-bang-pharmaceutical-buck

Atrofia Muscular Espinal (AME), una condición confusa que fue descrita por primera vez hace más de 125 años.

“En 1881, Guido Werdnig, un neurólogo en Austria, describió una enfermedad degenerativa familiar que causó hipotonía muscular (debilidad) desde el nacimiento y que llevó a la muerte a la edad de 4 debido al debilitamiento progresivo de los músculos y, finalmente, la insuficiencia respiratoria. Unos años más tarde, Hermann Oppenheim describe una forma más benigna de hipotonía muscular, que llamó amyotonia congénita. Luego, en 1956, Erik Kugelberg y Lisa Welander informaron en los Archivos de Psiquiatría Neurológica de una forma juvenil de la atrofia muscular que simula la distrofia muscular.

Puesto que todas estas enfermedades parecían ser similares, se agruparon en una sola enfermedad, llamada atrofia muscular espinal (AME), pero luego divididas en varios tipos en función de la edad de inicio. La peor forma, por lo general nombrado Werdnig Hoffman, ahora se denomina AME I o tipo infantil, y se presenta al nacer o poco después. AME II se presenta más adelante, entre los seis y 18 meses y AME III, también llamada enfermedad de Kugelberg-Welander, se presenta en aproximadamente 12 meses. La cuarta forma, llamada AME IV, afecta a los adultos.
No fue hasta 1990 que Linda Brzustowicz describe la base genética real que unía a todas estas juntas y explicó la causa. El hilo común se convirtió en el descubrimiento del gen de la supervivencia de las neuronas motoras (SMN), o más precisamente los genes (SMN1 y SMN2), porque hay dos formas diferentes de este gen.

Los genes están inactivos durante el desarrollo temprano en el útero y se activan en el feto maduro sano mediante la creación de la proteína SMN que es fundamental para la supervivencia y la función de los nervios que controlan los músculos. Cuando es deficiente, las células nerviosas mueren gradualmente y los músculos que son atendidos por los nervios muertos dejan de ser funcionales.

Suministro de reserva de SMN2

Todos nosotros creamos la proteína SMN1 y proteína SMN2 de los genes SMN1 y 2, respectivamente. Curiosamente, los humanos tienen de uno a muchos genes SMN2 pero sólo un gen SMN1. Con base en el número de genes SMN2 que tiene, va a formar ya sea poca o mucha proteína SMN2. El gen SMN2 crea una copia de seguridad de suministro de la proteína SMN, pero un aminoácido esencial es diferente. Debido a una pequeña variación, la proteína es menos estable y menos activa.

Si el gen SMN1 es defectuoso y no se crea ninguna proteína SMN1, entonces es totalmente dependiente de la cantidad de proteína SMN2 que se crea. Y la proteína SMN2 es, en efecto, una versión menor de la proteína SMN1.

La genética de todo esto era muy confuso hasta que el gen SMN2 y su variabilidad natural en número en la población humana se resolvió.

El gen SMN es una enfermedad genética autosómica recesiva, lo que significa que un individuo hereda un gen de cada padre. Uno de cada 50 personas son portadoras de una copia defectuosa del gen SMN. AME afecta a todas las razas y de ambos sexos, aunque es dos veces más común en los hombres. Su incidencia es de aproximadamente 1 de cada 10.000 nacimientos vivos en los Estados Unidos.

Si el gen SMN1 es defectuoso y se crea ninguna proteína SMN1, entonces es totalmente dependiente de la cantidad de proteína SMN2 se crea. Y la proteína SMN2 es, en efecto, una versión menor de la proteína SMN1.

La genética de todo esto era muy confuso hasta que el gen SMN2 y su variabilidad natural en número en la población humana se solucionó.

El gen SMN es una enfermedad genética autosómica recesiva, lo que significa que un individuo hereda un gen de cada padre. Uno de cada 50 personas son portadoras de una copia defectuosa del gen SMN. AME afecta a todas las razas y de ambos sexos, aunque es dos veces más común en los hombres. Su incidencia es de aproximadamente 1 de cada 10.000 nacimientos vivos en los Estados Unidos.

Engañar a los ribosomas

Recientemente, nusinersen, vendido como Spinraza, se convirtió en el primer fármaco aprobado para el tratamiento de AME. Es un oligonucleótido antisentido de supervivencia SMN-2-dirigido indicado para el tratamiento de la AME en pacientes pediátricos y adultos desarrollado por Ionis farmacéuticos y Biogen. Se administra por medio de inyecciones en el líquido espinal (intratecal).

Para entender cómo funciona el medicamento, una revisión rápida de la síntesis de proteínas podría ser útil. Los genes son cadenas de ADN que codifican para las proteínas, secuencias de aminoácidos. Los ribosomas son las pequeñas fábricas que aceptan el código del ADN y crean la cadena de aminoácidos que se corresponde con el código de ADN. El gen SMN2 tiene un defecto que interfiere con el mecanismo de “orden” de la proteína. Spinraza básicamente hace trucos en los ribosomas para que sirvan un aumento de la fabricación de SMN2.

El programa de dosificación comienza con tres dosis a intervalos de 14 días, seguido de una dosis de 30 días más tarde, a continuación, uno cada cuatro meses a partir de entonces.

Spinraza se estudió en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 121 lactantes sintomáticos que tenían síntomas de AME en los primeros seis meses de vida. Los pacientes fueron asignados al azar a 2:1 para recibir Spinraza o inyección simulada. La duración del tratamiento varió de seis a 442 días (el promedio fue de 261 días). El criterio de valoración principal fue la parte de los que respondieron que llegaban a una mejora en el desarrollo motor en el examen Hammersmith Infant Neurologic Exam, que mide siete áreas diferentes de hito del desarrollo motor utilizando un sistema de puntuación con una puntuación máxima de 26 puntos. Estos hitos incluyen patear, rodar, sentarse, gatear, ponerse de pie, caminar, y el control de la cabeza. Para ser considerado un respondedor, los pacientes necesitaban exhibir al menos una mejora de dos hitos en la capacidad de patear o una mejora de un hito en las otras seis áreas y, al mismo tiempo, mostrar mejoras en más categorías que el empeoramiento en las categorías.

La aprobación se basó en este estudio y algunos estudios no controlados asociados. En este estudio, los criterios de valoración se midieron en un análisis intermedio planificado en base a los pacientes que fallecieron, se retiraron, o completaron al menos 183 días de tratamiento. Por lo tanto, sólo 52 pacientes con tratamiento activo y 30 pacientes de control simulado se incluyeron en este análisis. En este punto del análisis, 40% de los pacientes tratados activos alcanzaron una respuesta hito motor.

El estudio también examinó una segunda evaluación llamada Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders. En este conjunto de pruebas, el 63% del grupo tratado mostró al menos una mejora de 4 puntos respecto al valor basal en comparación con sólo el 3% demostrando la misma mejoría en el grupo de control simulado. Al mismo tiempo, sólo el 4% del grupo de tratamiento activo se deterioró al menos 4 puntos, en comparación con 40% del grupo de control de tratamiento simulado.

Las reacciones adversas más comunes (incidencia de al menos el 20% de los pacientes y al menos un 5% más frecuentemente que en los pacientes del grupo de control) fueron infecciones respiratorias superiores e inferiores y estreñimiento. Hubo unos pocos casos reportados de resolución de forma espontánea de erupciones en los pacientes tratados con Spinraza y un puñado de otras observaciones, tales como la hiponatremia y la reducción de las tasas de crecimiento en los niños.

Biogen ha anunciado un precio de $ 125,000 por inyección, lo que equivale a $750,000 para el primer año y $375.000 por año a partir de entonces, que no está fuera de la gama de otras drogas ultra-huérfanos. Pero, recuerde, esta aprobación se basó en un estudio controlado de tratamiento sólo de medio año y sólo el 40% de los pacientes mostró una respuesta. No se han realizado estudios a largo plazo. Y, sobre todo, no hay evidencia de que estos niños realmente vivirán más tiempo que sus pares no tratados.

Spinraza también fue aprobada para niños mayores y adultos sobre la base de ensayos “abiertos” no controlados de apoyo llevados a cabo en pacientes con AME pre-sintomáticos y asintomáticos. Estos ensayos incluyeron pacientes sintomáticos con edades comprendidas entre 30 días a 15 años y pacientes pre-sintomáticos de ocho días a 42 días en el momento de la primera dosis.

Claramente, sólo hemos arañado la superficie cuando se trata de AME. Lo que no está claro es cómo la atención médica administrada responderá a un medicamento que tiene un precio tan alto y, hasta ahora, se ha demostrado que tiene un efecto más bien modesto.”

Thomas Morrow, MD


Nota:

Este artículo no menciona las advertencias que dió la FDA antes de su aprobación:
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/209531Orig1s000MedR.pdf


 

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El Consorcio de The SMA Trust

¡Leed el gran proyecto (aunque algo futurista) de importantes universidades del Reino Unido!

https://elaticodejulie.wordpress.com/investigacion-consorcio-sma-trust/


 

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