Una inversión de la enfermedad en AME no es posible

Declaración en Facebook del Presidente de Sophia’s Cure Foundation:

“Es importante entender que una inversión de la enfermedad en AME no es posible. Mientras que la administración temprana de SMN en sus niveles más altos puede detener la progresión, ese proceso sólo funcionará para las neuronas motoras que todavía existen. Seguir leyendo

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Estudio descubre posible nueva diana para el tratamiento de la atrofia muscular espinal

Resumen
En la atrofia muscular espinal (AME), las células nerviosas afectadas que controlan el movimiento muscular (neuronas motoras) tienen defectos en sus mitocondrias, que generan energía utilizada por la célula, los científicos han encontrado por primera vez. Se ha descubierto que hay alteración de la función mitocondrial y la estructura de las neuronas motoras antes de ocurrir los síntomas, lo que sugiere un papel en el desarrollo de la enfermedad.

Estos resultados, publicados en Genética Molecular Humana, apunta a nuevas posibilidades para la terapia dirigida para la AME.

“Las neuronas motoras tienen altas demandas de energía, lo que las haría muy sensibles a los defectos en sus mitocondrias”


Estudio: http://hmg.oxfordjournals.org/content/early/2016/08/02/hmg.ddw262


 

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Avanzado péptido-oligonucleótido para AME

Estudio importante encabezado por Dr. Matthew Wood, Reino Unido, que podría significar (por fin) una eventual terapia SISTÉMICA con ASOs en lugar de inyección intratecal invasiva
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Terapia oligonucleótida sistémica mediada por péptidos mejora la supervivencia a largo plazo en la atrofia muscular espinal

 

Significancia
Tratamiento con oligonucleótidos antisentido (SSO – splice-switching oligonucleotide) en atrofia muscular espinal (AME) se ha convertido rápidamente en una realidad clínica, pero sin un sistema de entrega efectiva, los aspectos prácticos de la administración del tratamiento SSO eficiente podrían impedir su uso generalizado. Nuestros organismos de normalización con péptidos conjugados se están diseñando para ensayos clínicos para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne. Aquí, presentamos avanzado oligómero fosforodiamidada (PMO) péptido de internalización (PIP) péptidos que transmiten efectivamente los organismos de normalización en todo el cuerpo y en dosis un orden de magnitud menor que la requerida por los organismos de normalización desnudas en un modelo de ratón de AME. Por otra parte, nuestro péptido-SSO es capaz de llegar al SNC de ratones adultos. Por tanto, este estudio presenta un oligonucleótido que muestra la actividad en el SNC después de una vía sistémica con entrega de péptidos.

Resumen
El desarrollo de la terapia de oligonucleótidos antisentido es un avance importante en la identificación de la terapia correctiva para las enfermedades neuromusculares, tales como la atrofia muscular espinal (AME). Debido a las dificultades de la entrega de oligonucleótidos de cadena sencilla en el SNC, los enfoques actuales se han limitado a la utilización de entrega de oligonucleótido de cadena sencilla intratecal invasivo. Aquí, se presenta un avanzado péptido-oligonucleótido, oligómero Pip6a-morfolino fosforodiamidada (PMO), que demuestra una potente eficacia tanto en el sistema nervioso central y los tejidos periféricos en ratones AME severa después de la administración sistémica. AME es el resultado de niveles reducidos de la proteína expresada de manera ubicua, la supervivencia de las neuronas motoras (SMN), debido a las mutaciones de pérdida de función en el gen SMN1. Oligonucleótidos terapéuticos de empalme y cambio (SSOs) modulan el exón 7 de empalme del gen casi idéntico SMN2 para generar la proteína SMN funcional. Pip6a-PMO produce expresión SMN con alta eficiencia en los tejidos periféricos y en el sistema nervioso central, dando como resultado la corrección fenotípica profunda en dosis un orden de magnitud inferior a la requerida por los organismos de normalización desnudos estándar. La supervivencia se extiende dramáticamente de 12 d a una media de 456 d, con una mejora en la morfología de la unión neuromuscular, la baja regulación de transcripciones relacionadas con la muerte celular programada en la médula espinal, y la normalización de circulación del factor de crecimiento 1 similar a la insulina. La potente eficacia sistémica de Pip6a-PMO, dirigida tanto a la periferia  como a los tejidos del sistema nervioso central, demuestra el alto potencial clínico de la terapia péptido-PMO para la AME.

 

Fuente: http://www.pnas.org/content/…/2016/09/07/1605731113.abstract


Enlaces relacionados:

 Péptidos de última generación de penetración celular como administración sistémica de fármacos:

http://www.licensingopportunities.co.uk/therapeutics/941/next-generation-cell-penetrating-peptides-as-a-drug-delivery-system/


Ensayo ofrece la esperanza de un tratamiento para la atrofiamuscular espinal

“Los tratamientos existentes propuestos se basan en la modificación de SMN2 para incluir una parte crucial que se encuentra en SMN1, permitiendo la producción de proteína SMN. Esto utiliza un oligonucleótido de cambio de empalme o SSO (splice-switching oligonucleotide). Sin embargo, las dificultades para hacer que los organismos de normalización atraviesen la barrera sangre-cerebro y lleguen al sistema nervioso central significan que tienen que ser inyectados en la columna vertebral con una punción lumbar.

La investigadora Dr. Suzan Hammond explica: “la entrega intratecal – inyección alrededor de la médula espinal – hace que un tratamiento sea menos sencillo. Alrededor de un tercio de los pacientes experimentan efectos secundarios. Una complicación adicional es que AME con frecuencia conduce a la escoliosis – torsión de la columna vertebral -. que puede restringir tales inyecciones.

El equipo en el Departamento de Fisiología de Oxford, Anatomía y Genética desarrollaron un tratamiento llamado Pip6a-PMO, en el que el SSO fue entregado usando un péptido llamado Pip6a.

Dr Hammond explicó: ‘Pip6a es muy efectivo en la entrega de organismos de normalización a una amplia variedad de tejidos en el cuerpo. Hemos confirmado que también puede conseguirlo en el cerebro y la médula de ratones jóvenes y adultos.

Cuando los ratones jóvenes – conocidos como cachorros – genéticamente diseñados con AME fueron inyectados con Pip6a-PMO, los resultados fueron rápidamente claros.  Con tan sólo siete días de edad pesaban notablemente más y crecían más rápidamente que los cachorros no tratados; a los 12 días, las pruebas encontraron que los cachorros tratados eran mucho más fuertes que sus homólogos no tratados. También vivían mucho más tiempo, una media de 167 días para los ratones tratados con una dosis de 10 microgramos por gramo de peso de Pip6a-PMO, en comparación 12 días para crías no tratadas.

Las pruebas también encontraron que dos de tales dosis de Pip6a-PMO mejoraron notablemente la supervivencia – con todos los ratones tratados de esta manera sobreviviendo al menos 200 días con la supervivencia media de 457 días, 38 veces más que los ratones no tratados y casi tres veces más que los que recibieron una dosis única.

El estudio de las uniones neuromusculares, donde las neuronas motoras conectan a los músculos , mostró que el efecto de la AME, que destruye los nervios en las uniones, se invirtió con una única dosis del tratamiento, con la devolución de las conexiones a los niveles normales.

… Profesor Matthew Wood dijo: “Si bien Pip6a fue diseñado inicialmente para la distrofia muscular de Duchenne, hemos demostrado que también puede ser muy eficaz en el tratamiento de AME. La supervivencia de los ratones en este ensayo fue mucho más extendida que cualquier otro tratamiento. La ventaja es que es a la vez un tratamiento del sistema nervioso central y un tratamiento sistémico para el cuerpo en general.”

***El equipo está actualmente planificando un estudio de 2 años que comenzaría el próximo año, para evaluar este tratamiento en los pacientes. ***


 

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Nuevo Morpholino E1

Cuando se habla de “Morpholino”, habría que hablar en plural. Uno de ellos, ISS-N1, está siendo retenido por una patente que tiene Ionis. Pero hay otro Morpholino que se dirige a un represor intrónico potente, Elemento 1 (E1) y se está promoviendo activamente la concesión de licencias para su desarrollo por parte de la Universidad de Missouri (Dr. Lorson):

http://www.dddmag.com/news/2016/07/promising-new-drug-could-help-treat-spinal-muscular-atrophy

“Los resultados de las primeras etapas de esta investigación son prometedores. Si los estudios adicionales tienen éxito en los próximos años, estos compuestos podrían ser probados en ensayos clínicos en humanos con la esperanza de desarrollar nuevos tratamientos para la AME. El estudio, “Optimization of Morpholino Antisense Oligonucleotides Targeting the Intronic Repressor Element1 in Spinal Muscular Atrophy,” recientemente fue aceptado para su publicación en Molecular Therapy.”

La inyección fue intracerebroventricular y demostró una excelente captación del objetivo invirtiendo parcialmente el evento SMN2 de empalme patógeno:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27401142

-oooOOOOOooo-

Enlace relacionado:

http://www.croma440.com/investigador-desarrolla-demuestra-la-eficacia-del-nuevo-farmaco-para-la-atrofia-muscular-espinal/

 

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SCF pone una denuncia contra Avexis y el Hospital Nacional de Niños de Ohio

“Basado en la promesa de que SCF sería el principal patrocinador del medicamento ante la FDA, SCF acordó financiar el proyecto. Entonces, tan pronto como se veía que el proyecto sería un éxito financiero, arrancaron la alfombra de debajo de sus pies.

AVEXIS aparece como el principal patrocinador del fármaco.
NCH violó el acuerdo cuando presentó una solicitud de IND (nuevo fármaco investigacional) y no nombró a SCF como el patrocinador

El 3 de octubre de 2014, la FDA dio la designación de fármaco huérfano a scAAV9. Esto confiere al patrocinador del fármaco el derecho exclusivo para comercializar el fármaco huérfano durante siete años para su uso en el tratamiento de la enfermedad.”

SCF ha solicitado un jurado popular.

SCF vs Avexis.pdf

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Progreso de la terapia génica para bebés tipo I recién diagnosticados

AVEXIS ha lanzado recientemente nuevos datos del ensayo clínico de fase 1 de AVXS-101, un programa de terapia génica para tratar la AME. Los datos provisionales al 1 de julio no mostraron “eventos”. Los datos también mostraron una mejora contínua de la función motora. AVEXIS ha solicitado una reunión Tipo B con la FDA para discutir la vía de desarrollo clínico para AME tipo 1.

Al día 1 de julio, las puntuaciones medias de la función motora en ambas cohortes de dosificación continuaron aumentando, con un 25% de los pacientes en la cohorte 2 habiendo logrado la función motora en un rango considerado como normal.

AVXS-101 parece tener un perfil de seguridad favorable y ser generalmente bien tolerado en pacientes estudiados, sin nuevos eventos adversos relacionados con el tratamiento reportados.

Los aumentos medios de la función motora en comparación con el valor basal fueron de 9,0 puntos en la cohorte 1 y de 23,3 puntos en la cohorte 2 en puntuaciones CHOP-INTEND. (CHOP-INTEND es una escala o prueba diseñada para medir las habilidades motoras de los pacientes con AME Tipo 1.)

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Elementos Alu pueden producir una forma alternativa del gen SMN

Investigadores de la Universidad Estatal de Iowa han descubierto lo que podría conducir a un nuevo tratamiento para la atrofia muscular espinal, una enfermedad genética potencialmente mortal en niños pequeños.

Ravindra Singh, un profesor de ciencias biomédicas en la universidad ISU de Medicina Veterinaria, ha dicho que elementos Alu, o tramos cortos y trasladables de ADN que aparecen sólo en los primates – pueden producir una forma alternativa de un gen de mantenimiento conocido como la supervivencia de la neurona motora (SMN) que los científicos no habían encontrado previamente.

Esta nueva variante, llamada una isoforma, produce una proteína más estable que podría hacer alusión a la posibilidad de que desempeña un papel en el alivio de la gravedad de la atrofia muscular espinal.

… “antes no sabíamos que podíamos hacer la proteína más estable “, dijo Singh. “si tuviéramos una forma de estimular la producción de esta proteína, que podría ser terapéutica”.

Para el estudio, Singh y sus colaboradores mostraron que una secuencia parecida a Alu se inserta naturalmente en ARNm SMN2, dando lugar a proteínas más estables que pueden disminuir la gravedad de la enfermedad. El gen SMN2 contiene alrededor de 40 elementos Alu, y este descubrimiento representa el primer elemento Alu para insertarse en la secuencia codificante.

“Se espera que esta nueva isoforma que se expresa selectivamente en altos niveles en las condiciones asociadas a estrés, como la exposición alta oxidante o cuando está presente una infección, y posible en determinados tipos de células “, dijo Singh.

En cuanto a los resultados en una terapia de trabajo, sin embargo, requerirá mucha más investigación, dijo Singh. Sin embargo, las conclusiones apuntan a un nuevo potencial además de los progresos que se están desarrollando para la terapia de la atrofia muscular espinal, añadió.

La función de las secuencias Alu-parecidas sigue siendo desconocida, pero se puede encontrar en aproximadamente el 10 por ciento del genoma humano, dijo Singh. Aparecen sólo en los primates, lo que probablemente significa que jugaron un importante papel evolutivo en los seres humanos, dijo Singh.

 

FUENTE:

http://medicalxpress.com/news/2016-08-scientists-therapy-spinal-muscular-atrophy.html

 

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Ionis solicitará aprobación para nusinersen en bebés AME tipo I que no están ventilados

Biogen y Ionis cerrarán ENDEAR, el ensayo de Fase 3 testeando nusinersen en bebés con AME tipo 1. Según Ionis, el ensayo alcanzó el criterio de valoración principal especificado de antemano para el análisis del ensayo de fase 3 en la evaluación de nusinersen de inicio infantil (en consonancia con el tipo 1).

Según Ionis, el análisis encontró que los niños que reciben nusinersen experimentaron una mejoría estadísticamente significativa en el logro de los hitos motores. Nusinersen demostró un perfil de seguridad aceptable en el ensayo. Como resultado de estos hallazgos, Biogen también iniciará la normativa reguladora a nivel mundial en los próximos meses.

Basándose en los resultados del análisis interino preespecificado del estudio ENDEAR, los participantes de tipo I podrán hacer la transición al estudio abierto SHINE en el que todos los pacientes recibirán nusinersen.

Los datos de los otros criterios de valoración de ENDEAR serán analizados cuando el conjunto de datos completo esté disponible.

Además, los participantes inscritos en el brazo de control de simulacro de EMBRACE, un estudio de Fase 2, que también incluye pacientes de inicio infantil (AME tipo I), tendrán la oportunidad de recibir nusinersen.

El resto de los estudios en el programa nusinersen, incluyendo CHERISH (inicio posterior consistente con el Tipo 2) y NURTURE (bebés presintomáticos), continuará según lo previsto con el fin de recopilar datos para demostrar la seguridad y eficacia de nusinersen en estas poblaciones.

FUENTE:

http://www.curesma.org/news/important-milestone-reached.html

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Después del webcast de ayer, tuve ocasión de leer comentarios de padres que lo escucharon. Los puntos destacables son:

– Después de la dosis inicial cada dosis de seguimiento será de 12 mg cada 4 meses
– Tienen la capacidad para mantenerse por delante de la necesidad mundial
El niño no puede estar en ventilación permanente y no se puede revertir
– Esperan no haber, pero todavía no están seguros de efectos secundarios

¡¡¡SUBEN SUS ACCIONES!!!

Screenshot from 2016-08-02 20:49:38

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Estudio explica cómo una deficiencia de proteínas provoca la atrofia muscular espinal

Los científicos y médicos saben que la enfermedad devastadora atrofia muscular espinal (AME) se debe a un problema con las dos copias del gen SMN1, lo que lleva a una falta de la proteína de la neurona motora de supervivencia (SMN). Pero ellos no saben por qué la falta de proteína SMN hace que las neuronas espinales mueran, lo que lleva a la debilidad muscular en los pacientes. Un nuevo estudio implica un mecanismo celular clave como defectuoso en la AME por primera vez, proporcionando una nueva pista para el desarrollo de intervenciones futuras.

El estudio también dio un giro sorprendente: Una versión leve del mismo defecto también puede conferir resistencia a la infección en los portadores de la enfermedad en los cuales sólo una copia del gen ha perdido la función.

En las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, el equipo de investigadores de Hart informó que que los niveles reducidos de la proteína SMN interrumpen un proceso celular llamado “endocitosis”, que todas las células normalmente utilizan para reciclar y redistribuir las proteínas y las membranas. La endocitosis es especialmente importante en las células nerviosas, llamadas neuronas, ya que también deben liberar rápidamente neurotransmisores para comunicarse entre sí y con los músculos, a través de conexiones llamadas sinapsis, dijo Hart.

“Sin este reciclaje neurotransmisor especializado y endocitosis, las vesículas sinápticas no se reciclan lo suficiente rápidamente para mantenerse al día con los nervios y la actividad de las células musculares “, dijo.

El proceso de endocitosis, sin embargo, también es aprovechado por los virus y las bacterias infecciosas. Así que cuando este proceso se debilitó en los portadores, que pueden tener un defecto más modesto, puede hacer más difícil para algunos patógenos causar infecciones.

La mayoría de los experimentos del estudio se realizaron en el gusano redondo C.elegans, que tiene un gen SMN y neuronas motoras – las que se conectan a los músculos – que son muy similares a los humanos, haciendo que sean modelos valiosos en los que estudiar esta enfermedad. En los gusanos con defectuosas copias del gen SMN, los investigadores observaron varios signos de endocitosis degradada y mala estructura de sinapsis, en comparación con los gusanos con genes normales.
“Nuestros resultados sugieren que la pérdida de SMN perturba la endocitosis tanto general como específica de las neuronas”, dijo Hart.

Efecto de la infección:
Las pruebas de infección se realizaron en células humanas, incluyendo las células derivadas de pacientes con AME. Aquí, los investigadores utilizaron el poliomavirus JC, que es un fenómeno generalizado en las personas, pero por lo general sólo causa enfermedad en personas con sistemas inmunitarios debilitados. Observaron que el virus comparativamente se esforzó para infectar células con reducidos niveles de SMN.

Mientras que el estudio muestra que la reducción de SMN interrumpe la endocitosis, no explica por qué. Hart dice que es el siguiente paso en su trabajo para derrotar a AME.
Por ahora, este estudio no proporciona ninguna prueba de que el ser portador reduce la probabilidad de llegar a enfermar por infecciones en una persona. Para ello sería necesario un trabajo considerable por parte de los epidemiólogos y especialistas en enfermedades infecciosas.

“Parece posible que AME es relativamente común porque los portadores podrían estar protegidos de la infección”, dijo. “Si los portadores tienen más probabilidades de sobrevivir y reproducirse, entonces la presión evolutiva podría favorecer los portadores a largo plazo, como se ve por la anemia de células falciformes y la infección de la malaria.”

—La SMA Foundation y los Institutos Nacionales de Salud financiaron el estudio—

Fuente: http://www.eurekalert.org/pub_releases/2016-07/bu-seh070716.php

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Un estudio identifica 7 genes que afectan la severidad de la AME

Fuente:

http://smanewstoday.com/2016/06/30/study-identified-7-genes-affecting-sma-severity-and-onset-in-mice/

 

Un estudio identifica 7 genes que afectan la severidad de la AME

 

Investigadores de la Universidad Nacional Tsing Hua en Taiwán han descubierto siete nuevos genes que afectan a la gravedad y el tiempo de aparición de la atrofia muscular espinal (AME). El hallazgo ofrece a los investigadores pistas sobre qué moléculas enfocar como objetivos en nuevos intentos de desarrollo de fármacos.

El estudio, “An Integrative Transcriptomic Analysis for Identifying Novel Target Genes Corresponding to Severity Spectrum in Spinal Muscular Atrophy,” recientemente publicado en la revista PLOS ONE, mostró que en la enfermedad más grave en los ratones se modificó la expresión de los siete genes, mientras que sólo algunos estaban involucrados en la enfermedad más leve.

La deficiencia genética en AME –  dos copias mutadas del gen SMN1 – podría ser rescatada parcialmente por el gen SMN2, dando lugar a una pequeña cantidad de proteína SMN funcional. Los individuos que portan más copias de SMN2 tienden a tener una enfermedad menos grave, pero esta correlación no se aplica a todos los pacientes.

Además, las fármacos que aumentan la producción de SMN no dieron lugar a la mejoría de los síntomas que los investigadores esperaban, lo que sugiere que otros genes podrían contribuir a los procesos de la enfermedad. Las búsquedas de tales modificadores genéticos han dado lugar a resultados muy variables.

Para tener una idea más clara de los posibles genes modificadores de los mecanismos de la enfermedad de AME, el equipo combinó los análisis de investigación de los estudios genéticos publicados previamente con análisis de redes moleculares. Utilizando datos de 39 estudios de microarrays anteriores que investigan asociaciones genéticas a AME a través de cuatro tipos de células humanas, los investigadores descubrieron siete genes que estaban vinculados a la enfermedad.

Los genes, que se sabe afectan la regulación del factor inflamatorio TNF-α, también son cruciales en el desarrollo del corazón, el sistema nervioso y los huesos.

Los investigadores luego se dirigieron a dos modelos de ratón, que reflejaban el tipo I y III de AME, para verificar los genes. Resultó que en la médula espinal, ninguno de los de los genes estaban alterados al nacer en ratones con la enfermedad más grave de tipo infantil I. Después de ocho días, representando una etapa en que los ratones habían desarrollado síntomas, en cambio, los siete fueron alterados. Análisis de corazón, músculos y tejidos óseos de los ratones dieron resultados similares.

En los ratones de tipo III, que se caracteriza por un inicio más tarde, algunos de los genes fueron alterados a los seis meses, una etapa caracterizada por los ratones que tienen síntomas leves. Los resultados muestran que las vías genéticas contribuyen a los diferentes tiempos de inicio y la gravedad visto en AME.

Los estudios que exploran cómo los siete factores contribuyen a diferentes aspectos de la enfermedad va a proporcionar a los investigadores pistas necesarias para desarrollar nuevos fármacos para la AME. Actualmente, no hay tratamiento efectivo para la AME.

 

 

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